Notch信号通路

Notch蛋白是一类单次跨膜受体，其胞外域可结合配体，跨膜域贯穿质膜，而胞内域则参与信号传导。

这些受体在多种组织中调控细胞命运的决定，例如增殖或凋亡。

它们通过调控多个在动物胚胎发育以及成体稳态中起关键作用的特定靶基因来实现这一功能。

由于其关键功能，Notch 信号通路是一种高度保守的细胞信号系统，存在于大多数动物中。

Notch 信号传导需要细胞间的直接相互作用，并由 Notch 蛋白的三次关键性切割所调控。

Notch蛋白的首次蛋白水解切割发生在应答细胞的高尔基体中，由此生成一个异源二聚体Notch受体，随后该受体被转运至细胞表面成为Notch受体。

当信号细胞上表达的Delta-Serrate配体与Notch受体胞外域中存在的表皮生长因子样重复序列相互作用时，发生第二次蛋白水解切割。

结合后，信号细胞内的 Delta 蛋白发生内吞作用，牵拉 Notch 蛋白，使其暴露并可被一组金属蛋白酶进行胞外切割。

第三次也是最后一次切割至关重要，因为由γ-分泌酶复合物介导的膜内切割会将Notch胞内区（即NICD）从膜上释放出来。

随后，该NICD转位至细胞核内，与CSL家族的序列特异性DNA结合蛋白以及其他多个转录共激活因子形成复合物，从而启动Notch靶基因的表达。 

主要的靶基因包括 Hes 转录抑制因子家族，该家族已被证实在线粒体发生过程中多种器官的发育中发挥关键作用。

然而，Notch 信号通路及其多种效应取决于多种因素。

例如，细胞上配体与Notch受体的相对表达水平可以决定该细胞是作为信号发送细胞还是信号响应细胞。

此外，同一细胞上的配体与受体之间的顺式相互作用可导致整个通路的抑制。

类似地，组织中细胞间接触的程度（例如广泛的表面接触， versus 较少的接触或仅丝状伪足接触）也会影响应答细胞中 Notch 信号的强度和频率。

由于Notch信号通路在动物发育过程中具有关键作用，其功能异常可导致人类多种疾病，包括癌症以及神经和发育障碍。