5.16:

5.16: Histon-Varianten am Centromer

Name: Histon-Varianten am Centromer
Uploaded: 2020-11-23T11:47:35+00:00
Duration: 2 min 30 s
Description: Histone variants are the histone proteins with structural and sequence variations. These variants may be regarded as “mutant” forms that replace their canonical histone counterparts in the

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Histone Variants at the Centromere

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02:30 min

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November 23, 2020

Histone variants are the histone proteins with structural and sequence variations. These variants may be regarded as “mutant” forms that replace their canonical histone counterparts in the nucleosomes. Specific post-translational modifications on the histone variants enable further chromatin complexity and regulate tissue-specific gene expression. The most common histone variants are from histone H2A, H2B, and linker histone H1 families. However, several variants of histone H3 variants are also increasingly being studied.

Histone H3 variant: CENP-A

Centrosomal chromatin contains a specialized histone protein called CENP-A which shares 60% similarity with canonical histone H3. It is essential for kinetochore assembly and subsequent binding of microtubules. It is also hypothesized that CENP-A acts as an epigenetic mark to maintain centromere identity. The CENP-A is recognized and targeted to centromere via the CENP-A targeting domain (CATD).

In vitro studies have shown that centromeric nucleosomes form octomers with two copies of CENP-A along with two copies of H2A, H2B and H4 histones. Nevertheless, new studies in different eukaryotes have led to several competing models for the structure of CENP-A containing nucleosomes. According to the hemisome model, the nucleosome contains only one copy of each histone, forming a tetramer. In addition, recent studies have shown that CENP-A nucleosomes are cell cycle-regulated. They exist as octamers in S-phase and as hemisomes during other phases of the cell cycle.

Deregulation of CENP-A functions is linked to chromosome instability and cancer. Several pieces of evidence indicate overexpression of CENP-A in colon cancer, adenocarcinoma, testicular germ cell tumors, breast cancer and hepatocellular carcinoma.

Transcript

Das Zentromer ist eine verengte Region auf jedem Chromosom, in der sich das Kinetochor und die Mikrotubuli ansammeln, um eine originalgetreue Trennung der Chromatiden während der Anaphase der Zellteilung zu gewährleisten.

In den meisten Eukaryoten ist das Zentromer in zwei Chromatindomänen unterteilt – den Zentromerkern und die perizentrische Heterochromatinregion.

Der Zentromerkern enthält in allen Eukaryoten eine Variante des Kernhistons H3, die als Centromere Protein A oder CENP-A bezeichnet wird. Zusammen mit den drei anderen Kernhistonen H2A, H2B und H4 bildet das CENP-A das Zentromer-spezifische Nukleosom.

Die funktionelle C-terminale Faltungsdomäne des CENP-A ist bei Eukaryoten hoch konserviert. Der N-terminale Schwanz des Proteins weist jedoch signifikante Unterschiede sowohl in der Größe als auch in der Sequenz auf.

Die Zentromerkerne in der Hefe Saccharomyces cerevisiae enthalten ein einzelnes CENP-A-Nukleosom, das an eine einzelne mitotische Spindel gebunden ist; daher werden diese als Punktzentromere bezeichnet.

Diese Kernzentromerregion wird von etwa 125 bps AT-reichen perizentrischen DNA-Sequenzen flankiert. Diese Region ist durch Nukleosomen gekennzeichnet, die methyliertes Histon H3 enthalten.

Das Zentromer-Chromatin bildet eine dreidimensionale Struktur, um CENP-A-haltige Nukleosomen für die Interaktion mit dem Kinetochor und den Mikrotubuli freizulegen.

Im Gegensatz dazu weist der Zentromerkern menschlicher Chromosomen abwechselnd CENP-A-Nukleosomen und reguläre H3-Nukleosomen auf. Diese regulären H3-Nukleosomen sind dimethyliert.

Diese alternierenden Blöcke können bis zu 5 Mbs lang sein und enthalten größtenteils kurze, sich wiederholende AT-reiche DNA-Sequenzen, die als Alpha-Satelliten-DNA bezeichnet werden, flankiert von perizentrischer Heterochromatin-DNA.

Der Zeitpunkt der CENP-A-Beladung der Nukleosomen unterscheidet sich ebenfalls zwischen den Spezies. Beim Menschen ist es beispielsweise zwischen der Anaphase- und der G1-Phase geladen; bei Pflanzen erfolgt die Belastung in der späten G2-Phase.