6.11: Telomere und Telomerase

Das Telomer ist das schützende Ende eines Chromosoms, das aus sich wiederholenden sechs Nukleotid-Guanin-reichen Sequenzen besteht, zum Beispiel TTAGGG beim Menschen.

Seine Länge ist von Organismus zu Organismus unterschiedlich. In menschlichen Chromosomen sind etwa 1300 bis 2500 Telomerwiederholungen vorhanden, bei Mäusen etwa 8300.

Wenn die DNA-Replikationsmaschinerie die Telomere erreicht, stößt sie auf ein einzigartiges Problem: Die Entfernung des letzten Primers am 5′-Ende des Chromosoms führt zu einem 3′-Überhang an einzelsträngiger Telomer-DNA, der nicht kopiert werden kann, da es keine komplementäre DNA gibt, die als Vorlage für den Primer dient.

Aufgrund dieses Endreplikationsproblems können sich die Telomere mit jeder Zellteilung verkürzen, was schließlich zum Stillstand der Zellproliferation führt, auch bekannt als replikative Seneszenz; dies kann jedoch durch die Telomerase-vermittelte Synthese neuer Telomerwiederholungen verhindert werden.

Telomerase ist ein Enzym, das sowohl aus RNA mit einer Vorlage für Telomerwiederholungen als auch aus Proteinen besteht. Es bindet an den 3′-Überhang der Telomer-Rapporte.

Die Proteinkomponente, eine reverse Transkriptase, verlängert die Telomer-DNA um jeweils sechs Nukleotide, wobei die RNA, eine cytosinreiche Sequenz, die zu den Telomer-Wiederholungen komplementär ist, als Vorlage dient.

Die Telomerase transloziert dann und wiederholt den Prozess der Zugabe von Nukleotiden.

Die DNA-Polymerase α, die eine eigene Primase-Untereinheit enthält, kann dann einen Primer hinzufügen und den erweiterten übergeordneten DNA-Strang kopieren.

Nach der Telomerverlängerung bindet Shelterin, ein Protein mit sechs Untereinheiten, an das doppelsträngige Stück des Telomers und den 3-Prime-Überhang, der nach der Entfernung des Primers übrig bleibt.

Dieser Komplex schleift sich dann zurück und fügt sich in die stromaufwärts gelegene DNA ein, was zu einer Verdrängungsschleife oder D-Schleife führt, die durch die Bindung des 3′-Überhangs an eine komplementäre Sequenz in der Telomerwiederholung verursacht wird. Dieser Ansatz verankert das Ende des Telomers an Ort und Stelle und bildet eine größere Telomerschleife oder T-Schlaufe.

Die Bindung von Shelterin und die Bildung der T-Schleife schützt das Chromosom vor Abbau, Ende-zu-Ende-Fusion und unangemessener Aktivierung der DNA-Reparaturmaschinerie.