14.1:

14.1: Kerb-Signalweg

Notch Signaling Pathway

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Notch Signaling Pathway

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14.2: Canonical Wnt Signaling Pathway

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03:14 min

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April 07, 2021

Overview

Der Notch-Signalweg ist ein wichtiger intrazellulärer Signalweg, der über ein breites Spektrum von Metazoenarten stark konserviert ist. Es unterscheidet sich von anderen intrazellulären Signalmechanismen bei Tieren, da das Notch-Protein selbst sowohl als Rezeptor als auch als primäres Signalmolekül fungiert.

Das Notch-Gen geriet 1914 ins Rampenlicht, nachdem entdeckt wurde, dass seine Mutation in Drosophila melanogaster zu einem gezackten (oder “gekerbten”) Flügelrand-Phänotyp führt. Erst 1985 wurde gezeigt, dass das Gen für einen Transmembran-Oberflächenrezeptor kodiert, die zentrale Signalkomponente des Signalwegs.

Der Notch-Signalisierungsmechanismus

Der auf der Zielzelloberfläche vorhandene Notch-Rezeptor durchläuft nach seiner direkten Wechselwirkung mit dem Delta/Serrat-Liganden, der auf der Oberfläche der Signalzelle exprimiert wird, zwei proteolytische Spaltungen. Diese proteolytischen Spaltungen – sequentiell vermittelt durch ADAM-Metalloproteinasen und den γ-Sekretase-Komplex – setzen den zytosolischen Teil des Rezeptors, die sogenannte Intrazelluläre Notch-Domäne (NICD), von der Membran in die Zelle frei. Dieses NICD ist das aktive Signalmolekül, das dann in den Zellkern transloziert, wo es direkt an der Regulation der Expression von Notch-Zielgenen beteiligt ist.

Regelung der Signalübertragung

Die Notch-Signalisierung ist eine komplexe Signalschaltung, die auf verschiedenen Ebenen geregelt wird:

Die Ligandenspezifität der Notch-Rezeptoren wird durch die O-Glykosylierung des Notch-Proteins vor der Membrantranslokation reguliert.
Die Expression des Liganden/Rezeptor-Verhältnisses auf den Zellen bestimmt seine Rolle als Signalzelle oder reagierende Zelle.
Die Signalübertragung wird nur durch die Trans-Interaktion zwischen dem Liganden und dem Rezeptor aktiviert, die auf zwei verschiedenen Zellen exprimiert wird. Die cis-Wechselwirkung zwischen dem Liganden und dem Rezeptor, der auf derselben Zelle exprimiert wird, ist inhibitorisch.
Das Ausmaß des Zell-zu-Zell-Kontakts in Geweben kann auch die Stärke und Häufigkeit der Kerbsignalisierung beeinflussen.

Notch-Signalfunktionen und damit verbundene Krankheiten

Jüngste Studien an Wirbeltieren und Wirbellosen deuten darauf hin, dass der Notch-Signalweg nicht nur mehrere Aspekte der Metazoenentwicklung steuert, sondern auch das Schicksal und die Aufrechterhaltung von Stammzellen in adulten Geweben steuert. Der Signalweg ist jedoch gendosisabhängig, und das geeignete Maß an Signalübertragung ist für die normale Differenzierung und Gewebehomöostase von entscheidender Bedeutung. Jede Dysregulation des Signalwegs, entweder durch direkte Mutationen oder veränderte Signalübertragung, kann zu Krankheitszuständen führen. Dazu gehören vaskuläre Demenz und Entwicklungsstörungen wie das Adams-Oliver-Syndrom oder das Alagille-Syndrom.

Transcript

Kerbproteine sind Single-Pass-Transmembranrezeptoren mit einer extrazellulären Domäne, die den Liganden bindet, einer Transmembrandomäne, die die Plasmamembran überspannt, und einer intrazellulären Domäne, die bei der Signalübertragung fungiert.

Diese Rezeptoren steuern in vielen Geweben Entscheidungen über das Schicksal von Zellen, wie z. B. Proliferation oder Apoptose.

Sie tun dies, indem sie mehrere spezifische Zielgene regulieren, die während der Embryonalentwicklung von Tieren sowie für die Homöostase bei Erwachsenen entscheidend sind.

Aufgrund ihrer kritischen Funktionen ist der Notch-Signalweg ein hochkonserviertes zelluläres Signalsystem, das bei den meisten Tieren vorhanden ist.

Die Notch-Signalgebung erfordert eine direkte Zell-zu-Zell-Interaktion und wird durch drei kritische Spaltungen des Notch-Proteins gesteuert.

Die erste proteolytische Spaltung des Notch-Proteins findet im Golgi-Apparat der reagierenden Zelle statt, wodurch ein heterodimerer Notch-Rezeptor entsteht, der dann als Notch-Rezeptor an die Zelloberfläche transportiert wird.

Die zweite proteolytische Spaltung tritt auf, wenn ein Delta-Serrat-Ligand, der auf einer Signalzelle exprimiert wird, mit den epidermalen Wachstumsfaktor-ähnlichen Wiederholungen interagiert, die auf der extrazellulären Domäne des Notch-Rezeptors vorhanden sind.

Nach der Bindung durchläuft das Delta-Protein in der Signalzelle eine Endozytose, wodurch das Notch-Protein gedehnt und für eine Familie von Metalloproteinasen für eine extrazelluläre Spaltung zugänglich gemacht wird.

Die dritte und letzte Spaltung ist entscheidend, da eine Intramembranspaltung, die durch den Gamma-Sekretase-Komplex vermittelt wird, die intrazelluläre Notch-Domäne, auch NICD genannt, von der Membran freisetzt.

Dieses NICD transloziert dann in den Zellkern und bildet einen Komplex mit einem sequenzspezifischen DNA-Bindungsprotein der CSL-Familie sowie mehreren anderen transkriptionellen Co-Aktivatoren, um die Expression der Notch-Zielgene einzuschalten.

Zu den primären Zielgenen gehört die Hes-Familie der transkriptionellen Repressoren, von denen gezeigt wurde, dass sie eine wesentliche Rolle bei der Entwicklung vieler Organe während der Embryogenese spielen.

Die Notch-Signalgebung und ihre vielfältigen Ergebnisse hängen jedoch von vielen Faktoren ab.

Zum Beispiel kann das relative Expressionsniveau des Liganden und des Notch-Rezeptors auf einer Zelle bestimmen, ob er als Signalgeber oder als reagierende Zelle fungiert.

Darüber hinaus kann eine cis-Wechselwirkung zwischen einem Liganden und einem Rezeptor auf derselben Zelle zu einer Hemmung des gesamten Signalwegs führen.

In ähnlicher Weise kann das Ausmaß des Zell-zu-Zell-Kontakts im Gewebe, wie z. B. hohe Mengen an Oberflächenkontakt im Vergleich zu niedrigeren oder reinen Filopodienkontakten, auch die Stärke und Häufigkeit der Kerbsignalisierung in der reagierenden Zelle beeinflussen.

Da der Notch-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Entwicklung von Tieren spielt, können Anomalien in seiner Funktion beim Menschen zu vielen Krankheiten führen, darunter Krebs oder neurologische und Entwicklungsstörungen.

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