20.13: Mausmodelle der Krebsstudie

Mäuse und Menschen teilen unterschiedliche anatomische, zelluläre und molekulare Merkmale. Außerdem weisen sie in ihren kodierenden Regionen etwa 80 % Orthologie auf, was Mäuse zu guten Modellorganismen für die menschliche Krebsforschung macht.

Forscher können das Genom einer Maus genetisch so verändern, dass es potenziell krebserregende Gene mutiert, löscht oder überexprimiert. Solche transgenen Mäuse sind ein wertvolles Werkzeug, um die Wirkung veränderter Gene auf die Tumorentwicklung und -progression zu untersuchen.

So kann beispielsweise ein potentielles Onkogen zusammen mit einem entsprechenden Promotor in das Genom der Maus integriert werden. Wenn die Überexpression des Gens zur Tumorentwicklung in der Maus führt, deutet dies auf das onkogene Potenzial des interessierenden Gens hin.

In ähnlicher Weise kann eine Knockout-Maus, der ein potenzielles Tumorsuppressorgen fehlt, den Forschern helfen, die Bedeutung des Gens für das Tumorwachstum zu verstehen.

Die meisten Tumorsuppressorgene spielen jedoch eine wesentliche Rolle in der frühen Entwicklung der Maus. Daher kann es sein, dass eine Knockout-Maus, bei der ein entscheidendes Tumorsuppressorgen stillgelegt wird, nicht bis zum Erwachsenenalter überlebt.

In solchen Fällen können bedingte Mausmodelle verwendet werden. Dabei wird ein Gen von Interesse nur in Zielgewebezellen oder in einem bestimmten Entwicklungsstadium spezifisch inaktiviert.

Mausmodelle, sogenannte Reportermodelle, sind so konstruiert, dass sie ein Gen mit einem fluoreszierenden oder lumineszierenden Reportergen coexprimieren.

Die gleichzeitige Expression des Reportergens mit einem interessierenden Gen, wie z. B. einem Onkogen, lässt die Zellen leuchten. Die Forscher können dann eine abnormale Proliferation der Zellen verfolgen, indem sie die Zelllumineszenz überwachen.

Mäuse dienen auch als wichtige Modelle für die präklinische Erprobung neuer Medikamente gegen verschiedene Krebsarten.

So werden im Xenotransplantat-Mausmodell die menschlichen Tumorzellen zunächst in eine immungeschwächte Maus transplantiert. Entwickeln sich die Zellen zu einem entsprechend großen Tumor, wird ein Medikament in die Maus eingebracht, dessen Wirkung auf die Krebszellen in vivo untersucht werden kann.

Obwohl es sich um ein sehr wichtiges Forschungsinstrument handelt, repräsentiert die Verwendung von Mäusen mit geschwächtem Immunsystem des Wirts nicht wirklich die Bedingungen in einem tatsächlichen Patienten.

Um dieses Problem zu überwinden, haben Wissenschaftler Modelle entwickelt, die als humanisierte Mäuse bezeichnet werden und so verändert wurden, dass sie menschliche Gene, Zellen oder Gewebe tragen, um ein funktionierendes menschliches Immunsystem nachzuahmen.