20.17:

20.17: Behandlungsresistente Krebsarten

Treatment Resistant Cancers

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Treatment Resistant Cancers

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20.16: Targeted Cancer Therapies

20.18: Combination Therapies and Personalized Medicine

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02:56 min

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April 07, 2021

Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Eine Krebszelle ist genetisch instabil und kann daher schneller mutieren. Sie können auch ihre Mikroumgebung verändern und sich der Immunüberwachung entziehen. Die Schwierigkeiten bei der Behandlung von Krebs werden durch das Aufkommen einer schnellen Resistenz gegen Krebsmedikamente noch verschärft. Zu den gebräuchlichsten Methoden, um eine Resistenz in Krebszellen zu erreichen, gehören Veränderungen des Wirkstofftransports und -stoffwechsels, die Modifikation des Wirkstoffziels, eine erhöhte DNA-Schadensreaktion oder eine beeinträchtigte Apoptose.

Herkunft resistenter Zellen

Aufgrund der heterogenen Natur der Krebszellen kann ein Tumor verschiedene Krebszell-Subpopulationen mit jeweils unterschiedlichen genetischen Fingerabdrücken aufweisen. Einige dieser Zellen können bereits bestehende Mutationen aufweisen oder neue Mutationen erwerben, die ihnen Arzneimittelresistenz verleihen. Unter therapeutischem Druck gehorchen Krebszellen dem Darwinschen Gesetz der Evolution, und nur die Zellen, die anpassungsfähig und resistent gegen Behandlungen sind, überleben und vermehren sich, um andere anfällige Krebszell-Subpopulationen zu übernehmen.

Modelle für die Krebsresistenz

Zwei Modelle werden vorgeschlagen, um die Resistenz gegen Krebsmedikamente zu erklären. Eines ist das Modell der Krebsstammzellen (CSC) und ein anderes ist das Modell der umweltvermittelten Arzneimittelresistenz (EMDR).

Krebsstammzellen oder CSCs sind ruhende Zellen mit erhöhter DNA-Reparatureffizienz, veränderten Zellzyklusparametern oder einer Überexpression von anti-apoptotischen Eigenschaften oder Wirkstofftransportern. In diesem Modell wird die Arzneimittelresistenz hauptsächlich durch die intrinsische oder erworbene Resistenz akkumulierender CSCs und nicht aller Krebszellen innerhalb eines Tumors verursacht.

Im EMDR-Modell (Environment-mediated drug resistance) interagieren Krebszellen mit der Umgebung, um in einen Ruhe- oder Ruhezustand zu gelangen und den Medikamenten zu entkommen. In ihrer Schutzzone, die aus der Mikroumgebung des Tumors besteht, durchlaufen Krebszellen genetische Veränderungen, bis sie einen resistenten Phänotyp erhalten. Die Zellen können dann einen Rückfall erleiden, sobald das Medikament abgesetzt wird.

Transcript

Genetische Instabilität ermöglicht es Krebszellen, in rasantem Tempo Resistenzen gegen therapeutische Medikamente zu entwickeln.

Während beispielsweise die anfängliche medikamentöse Behandlung die meisten Tumorzellen eliminieren kann, kann ein kleiner Teil resistenter mutierter Zellen, sogenannte Persister, die medikamentöse Behandlung tolerieren und sich teilen, um einen weiteren Tumor zu bilden. Alle Zellen dieses neuen Tumors sind nun resistent gegen das ursprüngliche Medikament, was zu einem therapeutischen Versagen führt.

Krebszellen nutzen verschiedene Strategien, um Resistenzen gegen die Behandlung zu entwickeln.

Die erste ist die Hemmung der Wirkstoffaktivierung. Zum Beispiel muss das Medikament Cytosin-Arabinosid, das zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie eingesetzt wird, intrazellulär durch mehrere Phosphorylierungsereignisse aktiviert werden. Krebszellen mit Mutationen in diesem Aktivierungsweg können die Aktivierung von Cytosin-Arabinosid hemmen, was zu einer Arzneimittelresistenz führt.

Die zweite Strategie ist die Modifikation von Wirkstoffzielen. Denken Sie an das Enzym Topoisomerase II, das das DNA-Supercoiling reduziert und eine reibungslosere DNA-Replikation in Zellen ermöglicht. Bestimmte Krebsmedikamente zielen auf die Topoisomerase-Aktivität ab und hemmen sie, um die DNA-Replikation in sich schnell teilenden Krebszellen zu verzögern.

Resistente Krebszellen können jedoch das Enzym Topoisomerase II so mutieren, dass es nicht mehr an das Medikament binden kann und das Medikament unwirksam wird.

Die dritte Strategie der Arzneimittelresistenz ist eine Zunahme des Arzneimittelausflusses aus Krebszellen. Zum Beispiel kodiert das Gen MDR1 für einen ATP-bindenden Kassettentransporter oder ABC-Transporter, der lipophile Medikamente aus der Zelle pumpen kann. Resistente Krebszellen exprimieren den Transporter oft überexprimieren, wodurch die intrazelluläre Konzentration des Medikaments verringert wird.

Die Mdr1-Transporter können eine breite Palette von Medikamenten ausströmen, die in der Chemotherapie eingesetzt werden, und zu Multiresistenzen in den Krebszellen führen.

Die vierte Resistenzstrategie besteht darin, die DNA-Schadensreaktion zu erhöhen. Einige alkylierende Medikamente methylieren das Guanin-Nukleotid zu O6-Methylguanin, was zu Mismatch-Mutationen in den Tumorzellen führt.

Resistente Tumorzellen können ein Enzym namens O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) überexprimieren, das die modifizierte Base wieder in Guanin umwandelt, bevor die Mutationen an die nächste Generation weitergegeben werden, wodurch die Wirkung des Medikaments zunichte gemacht wird.

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