20.17: Behandlungsresistente Krebserkrankungen

Krebs ist die zweithäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten. Krebszellen sind genetisch instabil und können daher schneller mutieren. Sie können auch ihr Mikroumfeld verändern und der Immunüberwachung entkommen. Die Schwierigkeiten bei der Behandlung von Krebs werden durch das schnelle Auftreten von Resistenzen gegen Krebsmedikamente weiter verschärft. Die häufigsten Wege zur Resistenzbildung bei Krebszellen umfassen Veränderungen im Transport und Stoffwechsel von Medikamenten, Modifikation des Medikamentenziels, erhöhte DNA-Schadensantwort oder beeinträchtigte Apoptose.

Ursprung resistenter Zellen

Aufgrund der heterogenen Natur der Krebszellen kann ein Tumor verschiedene Krebszell-Subpopulationen enthalten, die jeweils eigene genetische Fingerabdrücke aufweisen. Einige dieser Zellen haben möglicherweise vorbestehende Mutationen oder erwerben neue Mutationen, die ihnen Medikamentenresistenz verleihen. Unter therapeutischem Druck befolgen Krebszellen das darwinistische Gesetz der Evolution, und nur die Zellen, die am besten angepasst und widerstandsfähig gegen die Behandlung sind, überleben und vermehren sich, um andere anfällige Krebszell-Subpopulationen zu übernehmen.

Modelle für Krebsresistenz

Zwei Modelle werden zur Erklärung der Resistenz gegen Krebsmedikamente vorgeschlagen. Eines ist das Modell der Krebsstammzellen (CSC) und das andere ist das Modell der umgebungsbedingten Medikamentenresistenz (EMDR).

Krebsstammzellen oder CSCs sind ruhende Zellen mit erhöhter DNA-Reparaturkapazität, veränderten Zellzyklusparametern oder Überexpression von antiapoptotischen Eigenschaften oder Medikamententransportern. In diesem Modell wird die Medikamentenresistenz hauptsächlich durch die intrinsische oder erworbene Resistenz der sich ansammelnden CSCs verursacht, nicht durch alle Krebszellen innerhalb eines Tumors.

Im Modell der umgebungsbedingten Medikamentenresistenz (EMDR) interagieren Krebszellen mit ihrer Umgebung, um in einen ruhenden oder schlafenden Zustand zu gelangen und den Medikamenten zu entkommen. Innerhalb ihrer Schutzzone, die aus dem Tumormikroumfeld besteht, durchlaufen Krebszellen genetische Veränderungen, bis sie einen resistenten Phänotyp entwickeln. Die Zellen können dann erneut erkranken, sobald das Medikament abgesetzt wird.

Genetische Instabilität ermöglicht es Krebszellen, in rasantem Tempo Resistenzen gegen therapeutische Medikamente zu entwickeln.

Während beispielsweise die anfängliche medikamentöse Behandlung die meisten Tumorzellen eliminieren kann, kann ein kleiner Teil resistenter mutierter Zellen, sogenannte Persister, die medikamentöse Behandlung tolerieren und sich teilen, um einen weiteren Tumor zu bilden. Alle Zellen dieses neuen Tumors sind nun resistent gegen das ursprüngliche Medikament, was zu einem therapeutischen Versagen führt.

Krebszellen nutzen verschiedene Strategien, um Resistenzen gegen die Behandlung zu entwickeln.

Die erste ist die Hemmung der Wirkstoffaktivierung. Zum Beispiel muss das Medikament Cytosin-Arabinosid, das zur Behandlung von akuter myeloischer Leukämie eingesetzt wird, intrazellulär durch mehrere Phosphorylierungsereignisse aktiviert werden. Krebszellen mit Mutationen in diesem Aktivierungsweg können die Aktivierung von Cytosin-Arabinosid hemmen, was zu einer Arzneimittelresistenz führt.

Die zweite Strategie ist die Modifikation von Wirkstoffzielen. Denken Sie an das Enzym Topoisomerase II, das das DNA-Supercoiling reduziert und eine reibungslosere DNA-Replikation in Zellen ermöglicht. Bestimmte Krebsmedikamente zielen auf die Topoisomerase-Aktivität ab und hemmen sie, um die DNA-Replikation in sich schnell teilenden Krebszellen zu verzögern.

Resistente Krebszellen können jedoch das Enzym Topoisomerase II so mutieren, dass es nicht mehr an das Medikament binden kann und das Medikament unwirksam wird.

Die dritte Strategie der Arzneimittelresistenz ist eine Zunahme des Arzneimittelausflusses aus Krebszellen. Zum Beispiel kodiert das Gen MDR1 für einen ATP-bindenden Kassettentransporter oder ABC-Transporter, der lipophile Medikamente aus der Zelle pumpen kann. Resistente Krebszellen exprimieren den Transporter oft überexprimieren, wodurch die intrazelluläre Konzentration des Medikaments verringert wird.

Die Mdr1-Transporter können eine breite Palette von Medikamenten ausströmen, die in der Chemotherapie eingesetzt werden, und zu Multiresistenzen in den Krebszellen führen.

Die vierte Resistenzstrategie besteht darin, die DNA-Schadensreaktion zu erhöhen. Einige alkylierende Medikamente methylieren das Guanin-Nukleotid zu O6-Methylguanin, was zu Mismatch-Mutationen in den Tumorzellen führt.

Resistente Tumorzellen können ein Enzym namens O6-Methylguanin-Methyltransferase (MGMT) überexprimieren, das die modifizierte Base wieder in Guanin umwandelt, bevor die Mutationen an die nächste Generation weitergegeben werden, wodurch die Wirkung des Medikaments zunichte gemacht wird.

• Chemotherapy Resistance Mechanisms - The ways cancer cells adapt to survive and resist chemotherapy treatments.
• Anticancer Drug Resistance - The ability of cancer cells to grow despite the presence of cancer-killing drugs.
• Resistant Tumour Models - Models used to conceptualize drug resistance in cancer.
• Drug Resistance - The decrease in efficacy of a drug to treat a disease, such as cancer.
• Drug Transporters - Proteins that move drugs across cell membranes, often involved in drug resistance.

• Define Chemotherapy Resistance Mechanisms - Understand how cancer cells evolve to resist treatment (e.g., mutations, changes in cell environment).
• Contrast Anticancer Drug Resistance vs Responsible Gene Mutations - Learn the role genetic changes play (e.g., altered drug transporters).
• Explore Resistant Tumour Models - Examine different models explaining drug resistance (e.g., CSC model, EMDR model).
• Explain Drug Resistance - Understand how cancer cells decrease the effectiveness of drugs.
• Apply in Context of Cancer Treatment - Learn how to combat the rising issue of drug resistance in cancer.

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• How are Anticancer Drug Resistance and responsible gene mutations related?
• What are the differences and similarities between the CSC and EMDR models?

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