Summary
الرياضيين تمتص عدة مئات من إصابات الدماغ الصدمة الخفيفة (متبي) / ارتجاج كل عام. ومع ذلك، فإن نتائج هذه على الدماغ غير مفهومة جيدا. ولذلك، نموذج حيواني من متبي واحد ومتكرر الذي يكرر باستمرار الأعراض ذات الصلة سريريا يوفر وسيلة لدفع دراسة متبي وارتجاج.
Abstract
يمكن أن تؤدي إصابات الدماغ الصادمة الخفيفة (متبي) إلى فقدان حاد في وظائف المخ، بما في ذلك فترة من الارتباك وفقدان الوعي (لوك) والعجز العصبي البؤري وحتى فقدان الذاكرة. الرياضيين المشاركين في الرياضة الاتصال هم في خطر كبير من التعرض لعدد كبير من متبيس. من حيث مستوى الإصابة في رياضي رياضي، ويعرف متبي على أنه إصابة خفيفة لا يسبب تغييرات مرضية كبيرة، ولكن يسبب عجزا عصبيا على المدى القصير التي يتم حلها عفويا. على الرغم من المحاولات السابقة لنموذج متبي في الفئران والجرذان، وقد ذكرت العديد من الآثار السلبية الإجمالية بما في ذلك كسور الجمجمة، نزيف داخل المخ، وإصابة محور عصبي وموت الخلايا العصبية. هنا، نحن تصف نموذج الحيوان استنساخه للغاية من متبي أن يستنسخ الأعراض ذات الصلة سريريا. يستخدم هذا النموذج جهاز العاكس الهوائي المخصص لتقديم صدمة مغلقة الرأس. يرصد هذا التأثير تحت سرعة دقيقة ومعلمات تشوه،وخلق نموذج يمكن الاعتماد عليها وقابلة للتكرار لفحص الآليات التي تسهم في آثار متبي واحد متكررة أو متكررة.
Introduction
وتعرف إصابات الدماغ الرضية (تبي) بأنها إصابة في الرأس من قوة بدنية خارجية، مما يؤدي إلى تعطيل وظيفة الدماغ العادية. وهو يمثل عبئا اجتماعيا واقتصاديا وصحيحا كبيرا، مع تقرير مركز مكافحة الأمراض والوقاية منها لعام 2015 إلى الكونغرس الذي يقدر أن 2.5 مليون أميركي يديرون البنك التجاري الهندي كل عام. وهذا لا يؤثر فقط على نوعية حياة المريض، بل يخلق أيضا تكلفة اقتصادية مرتفعة للغاية على المجتمع، تقدر حاليا بمبلغ 76.5 بليون دولار سنويا. كمية تلف الدماغ الفعلي نقلها وأعراض المرحلة الحادة هو ما يعرف تبي خفيفة ومعتدلة وشديدة.
إصابة الدماغ الصدمة الخفيفة (متبي)، ويشار إليها أيضا باسم ارتجاج، تمثل أكثر من 70٪ من تبيس ذكرت كل عام 1 . هو الأكثر شيوعا بين الرياضيين الذين يشاركون في الرياضات الاتصال عالية المخاطر بما في ذلك الملاكمة وكرة القدم 2 . على عكس المعتدلأو أشكال حادة من تبي، والأضرار المباشرة والأعراض المرتبطة متبي في بعض الأحيان لا كما وضوحا 3 . على النقيض من ذلك، فإن الآثار طويلة الأجل من متبي يمكن أن تكون مجرد المنهكة مثل تلك التي ينظر إليها في الأشكال المعتدلة والحادة. وقد تبين أن أولئك الذين يعانون من متبي المتكررة لتطوير اعتلال الدماغ الصدمة المزمن (كت)، فضلا عن غيرها من الأمراض المعرفية والتنكسية 4 . ولذلك، من المهم الحصول على فهم أكبر للآليات التي تسهم في الأعراض على المدى القصير والضرر الشامل على المدى الطويل الذي ينشأ بعد متبي.
في البشر، فإن تعريف الارتجاج كما حدده المؤتمر الدولي الرابع حول الارتجاج في الرياضة (زيوريخ 2012) 5 يشير إلى أن مستوى الإصابة بالارتجاج الرياضي خفيف، ولا يسبب تغيرات مرضية كبيرة، ولكنه يسبب عجزا عصبيا على المدى القصير التي يتم حلها تلقائيا. في الواقع، استقبالدراسة نت دراسة تأثير متبي على ضعف الادراك في لاعبي كرة القدم في المدرسة الثانوية، وذلك باستخدام أنظمة القياس عن بعد تأثير الرأس. وأظهرت هذه الدراسة مقدار مرات تأثير اللاعبين على الخوذات أكثر من 20 غراما في موسم واحد تراوحت بين 226 (متوسط، 4.7 لكل دورة) إلى 1855 (متوسط، 38.6 لكل جلسة) 6 . معظم هذه الآثار لم يؤدي إلى التشخيص السريري للارتجاج. ولكن يمكن ملاحظة أدلة على التغيرات الوظيفية في وظيفة الدماغ باستخدام الرنين المغناطيسي الوظيفي 6 . التغييرات الدماغ التي تسبب هذه التغييرات وظيفية غير معروفة، وبالتالي هناك حاجة ملحة أن يكون نموذج موثوق بها وقابلة للتكرار لتسهيل البحث في آثار متبي و ارتجاجي متبي.
على الرغم من المحاولات السابقة لنموذج متبي في الفئران والجرذان 7 ، وكثير تقرير الآثار السلبية. على وجه الخصوص، معظم النماذج القوارض محدودة في طبيعتها المتكررة باستخدام أقل من ثتأثير خمسة متبيس، فضلا عن وجود الأحداث المرضية السلبية بما في ذلك النزيف داخل المخ، كسور الجمجمة، إصابة محور عصبي شديد، وفاة الخلايا العصبية، وزيادة الوفيات 8 ، 9 ، 10 ، 11 ، 12 . هنا، نحن تصف نموذج الماوس من متبي الذي هو أقرب إلى التعريف الحقيقي للارتجاج في البشر. هذا النموذج يلخص العديد من الأعراض التي لوحظت في متبي الإنسان، مثل القوة الميكانيكية التي تؤدي إلى فقدان عابر للوعي مع عدم وجود علم أمراض الدماغ الإجمالي العلني. وعلاوة على ذلك، فإنه من المفيد في أنه يمكن استخدامها لنماذج تأثير واحد ومتكررة التأثير على مدى فترات زمنية طويلة كما ذكرت سابقا 13 .
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Protocol
وقد أجريت هذه الدراسات بما يتفق بدقة مع التوصيات الواردة في دليل رعاية واستخدام الحيوانات المختبرية لصحة المعاهد الوطنية. تمت الموافقة على البروتوكول من قبل لجنة رعاية واستخدام الحيوان المؤسسي في جامعة جورج تاون. تم وضع الفئران في منشأة للحيوانات التي تسيطر عليها درجة الحرارة وتم الاحتفاظ بها على مدار 12 ساعة ضوء / 12 ساعة دورة مظلمة. الغذاء والماء المتاحة ليبيتوم الإعلانية .
1. إعداد جهاز متبي
ملاحظة: ويشمل الجهاز متبي الحصول على البيانات (داق) مربع للسيطرة على المعلمات تأثير، عالية السرعة هوائي مؤثر لأداء الانعكاس، وقاعدة هلام مصبوب شغل لتباطؤ رأسه بعد تأثير.
- بدوره على الهواء المضغوط وتهيئة عالية السرعة هوائي المؤثر إلى وضع الضغط من 861.85 كيلو باسكال.
- معايرة نظام مراقبة داق إلى المعلمات التالية - سرعة المكبس من 2.35 م / ث،e من 31،5 مللي ثانية.
- وضع قاعدة مليئة هلام مصبوب (الانضغاطية 64 كيلو باسكال / مم) بحيث يكون خط الوسط عمودي مع مسار طرف المؤثر.
2. متبي إمباكتيون
- تسجيل الأوزان من جميع الفئران لاستخدامها.
- تخدير الفئران مع 3٪ إيسوفلوران في الأكسجين لمدة 120 ثانية في غرفة الاستقراء.
- نقل الفئران لجهاز متبي، والتخدير المستمر عن طريق مخروط الأنف، غير ثابت طوي.
- بينما في مخروط الأنف، موقف رئيس الماوس على لوحة هلام بحيث يتم عرض سطح مستو من الجمجمة عمودي على طرف المؤثر.
- ضع الشريط فوق رأس الماوس لإنشاء سطح مستو وعقد آذان بعيدا عن موقع التأثير.
- خفض غيض بوليتترافلوروثيلين غيض لمحاذاة مع خط الوسط السهمي في وسط الرأس. إن طرف الغطاء المستخدم هو 10 مم في القطر، وسوف يغطي منطقة فروة الرأس من وراء العينين مباشرة إلى خط الوسط من الأذنين. ضبط المؤثر لذلك هو جوست لمس سطح رأس الماوس.
- قم بسحب طرف الغطاء وقم يدويا بطلب أسفل عمق انحراف المطلوب (7.5 ملم).
- ذراع نظام التحكم داق وخفض زر الزناد للتأثير على رئيس الماوس، إما آثار المفرد أو المتكررة. وتسلم الآثار المتكررة على التوالي دون أي تأخير بين كل تأثير.
- مباشرة بعد الأثر النهائي، وإزالة الماوس من التخدير وجهاز متبي ومكان في موقف ضعيف.
- استخدام ساعة توقيت قياس الكمون من عودة رد الفعل تصحيح (مستلق للمعرضة)، لتحديد فقدان الوقت وعيه، فضلا عن الوقت إلى أمبولاشيون (المشي دون عوائق).
- رصد الماوس وعند الانتعاش إلى السلوك العادي، والعودة إلى قفص المنزل.
- الفئران الشام تلقي المناولة والتخدير متطابقة، ولكن الحصول على أي تأثير.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Representative Results
استخدام هذا الجهاز متبي الرواية يسمح لإصابات الرأس خفيفة وحيدة ومتكررة دون التعرض لخطر كسر الجمجمة أو تلف الدماغ الهيكلي. يستخدم النموذج العرف هوائي تفلون الجهاز المؤثر لتقديم رئيس مغلقة تأثير الطاقة الميكانيكية. ويتم التأثير تحت سرعة المعلمات دقيقة وتشوه، وخلق نموذج موثوق بها وقابلة للتكرار لفحص الآليات التي تسهم في آثار متبي واحد متكرر ارتجاعي ( الشكل 1 ).
وجود أو غياب لوك هو أداة مفيدة في تصنيف شدة ارتجاج في النماذج الحيوانية. عودة زمن رد الفعل تصحيح هو تقييم عصبي حاد من شدة الإصابات التي استخدمنا لتحديد لوك بعد واحد وكرر متبيس (7.5 ملم عمق، الشكل 2 ). خلال الفئران الإجراء تلقي ما مجموعه 3 دقائق من إيسوفلوران في الأكسجين، وبالتالي كل الفئران بما في ذلك شمس لديها فترة لوك بعد الانسحاب التخدير. نتائج متبي واحدة في زيادة كبيرة لوك بالمقارنة مع الفئران الشام (36.4 ± 1.6 سف 64.2 ± 7.7 ثانية، ن = 5، ** ص <0.01، الشكل 2A ). ويرتبط هذا أيضا مع زيادة مرات أمبولينغ واحد متبي (52.0 ± 4.5 سف 140.0 ± 21.1 ق، ن = 5، ** ص <0.01، الشكل 2B ). في نماذج الإصابة المتكررة (ما مجموعه 30 الآثار، 5 الآثار في اليوم لمدة 6 أيام)، كان هناك ارتفاع كبير لوك وأوقات النضج في جميع أيام الاختبار (تدابير متكررة في اتجاهين تحليل تأثير الاصابة التباين F 1،14 = 22،92، p <0.0003). خلال الدراسة بأكملها، كان متوسط لوك خلال 6 أيام شام: 35.5 ± 1.4 سف متبي: 64.9 ± 1.7 s، ن = 8، p <0.01، الشكل 2C ، ومتوسط أوقات النضج شام: 64.3 ± 3.3 سف متبي: 160.8 ± 5.3 s، n = 8، p <0.01،لاس = "زفيغ"> الشكل 2D. أظهرت تلطيخ IBa1 للحيوانات الدبقية الصغيرة / الضامة أي تغيير بين الفئران الفئران متبي واحد، ولكن واسعة النطاق المناعية Iba1 في الجهاز البصري في تكرار الفئران متبي ( الشكل 3 ). كرر متبي الفئران أظهرت أي دليل على التهاب المادة الرمادية في القشرة ( الشكل 3 ) أو مناطق الدماغ الأخرى.
الشكل 1 : التمثيل التوضيحي لنموذج الفأر من متبي. ( A ) إعداد جميع المواد اللازمة لأداء متبي. ( B ) وضعت الماوس في غرفة تحريض إيسوفلوران لمدة 2 دقيقة. ( C ) على جهاز متبي، وضعت الماوس في مخروط الأنف غير ثابتة لمواصلة التخدير. ( D ) بلطف الشريط رئيس الماوس لخلق سطح مستو وعقد آذان الظهر. Impactor تلميح خفضت لمجرد لمس سطح الرأس. ( E ) تم سحب طرف المؤثر وخفض عمق الانحراف المطلوب باستخدام القرص (أقحم). متبي يؤديها الاكتئاب زر الزناد. ( F ) فقدان الوعي يقاس الوقت المستغرق لعودة رد الفعل تصحيح (مستلق للمعرضة). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 2 : متبيس واحد ومتكرر يزيد فقدان عابر الوعي وعودة إلى أوقات الإبهام. الفئران التي تحصل على متبي واحد زادت بشكل ملحوظ ( A ) فقدان الوعي (لوك) و ( B ) مرات أمبولاتيون مقارنة الفئران السيطرة الشام (ن = 5 لكل مجموعة، ** ص <0.01). ( C - D ) متبي متكرر (5 آثار يوميا لمدة 6 أيام) يزيد بشكل ملحوظ لوك اليومية وأوقات النضج بالمقارنة مع الفئران الصامتة (ن = 8 لكل مجموعة، * p <0.05، ** p <0.01، *** p < 0.001). البيانات المعبر عنها يعني ± سيم، وتحليلها من قبل اتجاهين التدابير المتكررة أنوفا مع بونفيروني بعد الاختبار. الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
الشكل 3 : كرر متبي يحفز الدبقية الصغيرة / الضامة تفعيل في المسالك البصرية. ( A ) تلطيخ IBa1 في الفئران الشام يكشف الخلايا الدبقية الصغيرة هادئة / الضامة في القشرة (a1 - a3) ومحددة تلطيخ في المسالك البصرية (a4-a6). ( ب ) الفئران التي تتلقى متبي واحد(7.5 ملم) لها ملامح مماثلة تلطيخ Iba1 كما الفئران الشام في كل من القشرة (b1-b3) والمسالك البصرية (b4-b6)، 24 ساعة بعد تأثير. ( C ) تكرار الفئران متبي (5 آثار يوميا لمدة 6 أيام متتالية) عرض استجابة التهابية قوية في الجهاز البصري (c4-c6) ولكن ليس في القشرة (c1-c3)، 24 ساعة بعد التأثير الأخير (يوم 7 ). تضخم الصور مما يدل على التشكل من إيبا-1 الخلايا الدبقية الصغيرة / الضامة إيجابية في القشرة (a3، b3، c3) والمسالك البصرية (a6، b6، c6) من الفئران، متكررة واحدة ومتكررة، على التوالي. الحانات مقياس = 200 ميكرون (A، B، C). 50 ميكرون (a1-a5، b1-b5، c1-c5)؛ 20 ميكرون (a3، a6، b3، b6، c3، c6، لوحات مكبرة). ممثل ممثل ن = 6 لكل مجموعة. اللحاء (سك)، والمسالك البصري (اختياري)، وإصابات الدماغ خفيفة الصدمة (متبي). الرجاء انقر هنا لعرض نسخة أكبر من هذا الرقم.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Discussion
في البشر، متبي يتميز ضعف وظيفي في غياب إصابات هيكلية. يمكن أن يحدث هذا مع، أو بدون، فقدان الوعي 1 . ويعتقد حاليا أن التعرض لتكرار الارتجاج يكمن وراء تطور و / أو تطور الأمراض العصبية مثل كت 4 . ومن المؤكد جيدا أن كت توجد عادة في الملاكمين و لاعبي كرة القدم وعلى الرغم من أن التعرض للارتجاج المتكررة (بما في ذلك تلك التي لا تؤدي إلى فقدان الوعي) هو معروف عنصرا أساسيا في تطوير كت، ونحن لا نعرف حتى الآن لماذا والآليات التي من خلالها تكرار ارتجاج يسبب التغيرات المميزة التي تحدث في الدماغ.
عقبة رئيسية لفهم هذه الآليات هي صعوبة في تطوير النماذج التي تلخص بدقة الأعراض الرئيسية التي لوحظت في الأفراد التي تحافظ على تأثير متبي. وهذا يعني بات البيولوجية الحادة والمزمنةمن الصعب التحقيق في الآثار الكامنة وراء الآثار الارتجاجية ولا يمكن تطوير علاجات جديدة. على وجه الخصوص، النماذج الحيوانية الموجودة من تكرار ارتجاج شديدة جدا، وذلك باستخدام فقط 2-3 تكرار الآثار التي تسبب فقدان الخلايا العصبية واسعة النطاق، كسر الجمجمة وفقدان أنسجة المخ 8 ، 10 ، 11 ، 12 . هذا المدى من الإصابة لا يحدث بعد ارتجاج متكرر في البشر، مما يدل على الحاجة إلى نموذج جديد من واحد ومتكررة تأثير رئيس خفيفة.
نحن هنا تصف نموذجا جديدا من متبي، وذلك باستخدام جهاز إصابة منتشر العرف الذي تم تصميمه خصيصا لنقل الطاقة من خلال الجمجمة والدماغ وبعيدا عن الماوس. من خلال كل من تأثير واحد وتأثيرات النماذج المتكررة، نموذج يسمح وسيلة لبدء التحقيق كيف ارتجاج يساهم في ضعف العصبية في وقت لاحق من الحياة. واحد حيصف النموذج السمات المميزة للإصابات الدماغية الصادمة الخفيفة التي لوحظت في البشر، في حين أن النموذج المتكرر يسمح لفحص كيف تسهم هذه الإصابات الخفيفة على ما يبدو في انحطاط مزمن ومستمر مع مرور الوقت. الجهاز يسمح لتكرار متبي رئيس الآثار دون خطر كسر الجمجمة أو تلف الدماغ الهيكلي.
كما هو الحال مع العديد من التقنيات، جوانب معينة من هذا البروتوكول هي مهمة لملاحظة لتوليد نتائج دقيقة وموثوق بها. خلال الحث غرفة والإصابة متبي، فمن الضروري للحفاظ على مستوى ثابت من التخدير لكل الماوس. يرجع ذلك إلى حقيقة أن تصحيح والوقت أمبولاتيون هو قياس النتائج الرئيسية لهذا الإجراء متبي، يجب على الباحثين التأكد من أن كل من إصابة متبي والحيوانات الشام يتعرضون لمستويات مماثلة من مخدر. على وجه التحديد، لمدة الإجراء بأكمله، يجب أن تكون الفئران تحت التخدير لمدة 3 دقائق فقط (2 دقيقة في فيغرفة دوكتيون، 1 دقيقة مع متبي الأنف مخروط الجهاز). هذا انخفاض مستوى ومدة التخدير هو ميزة كبيرة على العديد من النماذج الأخرى متبي، ويؤدي ثابت استجابة مرات رد الفعل رد الفعل (الفئران الشام 20-40 ق، الفئران متبي 50-100 ق). بالإضافة إلى ذلك، عند استخدام نموذج متبي تكرار، فمن المهم للحفاظ على سجل الأوزان الماوس كل يوم لمدة الدراسة. هذا هو لضمان مراقبة متسقة للضغط والرفاه الحيوان العام طوال كامل الوقت من إجراءات متبي. هذا الإجراء لا يؤدي إلى سحب الفئران أو معزولة. وينبغي مراعاة الاستمالة العادية والأكل والشرب في غضون إجراء آخر ساعة بعد.
بعد الإصابة لا يوجد علم الأمراض المورفولوجية الإجمالي لأنسجة المخ الناتجة عن آثار واحدة أو متعددة خلال دورة لمدة أسبوع واحد . بعد متبي واحد، والاستجابة الخلوية الوحيدة التي لوحظت هو انخفاض عابر في المشابك المشبهة؛ عشرإري ليس التهاب، وفقدان المادة الرمادية أو البيضاء، وإصابة محور عصبي أو موت الخلايا. مع 30 تكرار متبي (5 في اليوم الواحد، أكثر من 6 أيام) هناك التهاب مزمن في المسالك البصرية، على مستويات مماثلة كما كوانتيتاتد سابقا 1 . وقد لوحظ المزمن التهاب المادة البيضاء سنوات عديدة بعد واحد متبي 14 ، والتهاب مزمن يمكن الكشف عنها في الرياضيين الذين يعيشون مع تاريخ تكرار متبي 15 . القيود المفروضة على هذا النموذج هي أنه لا يمكن استخدامها لدراسة إصابة محور عصبي خارج الجهاز البصري أو آليات موت الخلايا، وهذه هي غائبة في نموذجنا. أيضا استنادا إلى البيانات التي نشرت سابقا لدينا، وهذا النموذج لا تحفز التغيرات في اميلويد أو تاو علم الأمراض في 1 شهر بعد متبي في نموذج الماوس من مرض الزهايمر 13 . ونحن نعتقد أن هذا النقص في اميلويد وتاو علم الأمراض يرتبط غياب أمراض محور عصبي في نموذجنا. نموذجنا لا توفر منصة للتحقيقأكلت تغييرات منفصلة في شبكات الخلايا العصبية، وسلوك التشابك والتكوين، والتغيرات في السلوك بعد تكرار ضربات ارتجاجية. واستنادا إلى هذه النتائج، وهذا النموذج الرواية تنتج سريريا الأعراض ذات الصلة بطريقة تسيطر عليها، صارمة وفعالة. مزيد من استخدام هذا النموذج سوف يسمح للتحقيق في الآليات التي تكمن وراء الفيزيولوجيا المرضية الحادة والمزمنة من متبي وارتجاج.
Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.
Disclosures
الكتاب ليس لديهم ما يكشف.
Acknowledgments
وأيد هذا العمل من قبل R01 NS067417 من المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (مف).
Materials
| Name | Company | Catalog Number | Comments |
| Powerlab 8SP data acquisition (DAQ) control box | (AD instruments) | ||
| VIP 3000 calibrated vaporizer | Matrx | ||
| Isoflurane | Henry Schein Animal Health | 29405 | |
| Oxygen | Commercially available | ||
| Compressed Air | Commercially available | ||
| Masking Tape | Commercially available | ||
| Stop Watch | Fisher Scientific | 02-261-840 | |
| C57 Bl/6 Mice | Jackson Laboratories | ||
| Digital Scale and weigh container | Fisher Scientific | 20031 | |
| anti-Iba1 antibody | Wako | 019-19741 | |
| HRP labelled secondary | Jackson Immunoresearch | 111-035-003 |
References
- McMahon, P., et al. Symptomatology and functional outcome in mild traumatic brain injury: results from the prospective TRACK-TBI study. J Neurotrauma. 31 (1), 26-33 (2014).
- Barkhoudarian, G., Hovda, D. A., Giza, C. C. The molecular pathophysiology of concussive brain injury. Clin Sports Med. 30 (1), 33-48 (2011).
- Blennow, K., Hardy, J., Zetterberg, H. The neuropathology and neurobiology of traumatic brain injury. Neuron. 76 (5), 886-899 (2012).
- Levin, H. S., Diaz-Arrastia, R. R. Diagnosis, prognosis, and clinical management of mild traumatic brain injury. Lancet Neurol. 14 (5), 506-517 (2015).
- McCrory, P., et al. Consensus statement on concussion in sport: the 4th International Conference on Concussion in Sport, Zurich, November 2012. J Athl Train. 48 (4), 554-575 (2012).
- Talavage, T. M., et al. Functionally-detected cognitive impairment in high school football players without clinically-diagnosed concussion. J Neurotrauma. 31 (4), 327-338 (2014).
- Angoa-Perez, M., et al. Animal models of sports-related head injury: bridging the gap between pre-clinical research and clinical reality. J Neurochem. 129 (6), 916-931 (2014).
- Creed, J. A., et al. Concussive brain trauma in the mouse results in acute cognitive deficits and sustained impairment of axonal function. J Neurotrauma. 28 (4), 547-563 (2011).
- Hamberger, A., et al. Concussion in professional football: morphology of brain injuries in the NFL concussion model--part 16. Neurosurgery. 64 (6), 1174-1182 (2009).
- Kane, M. J., et al. A mouse model of human repetitive mild traumatic brain injury. J Neurosci Methods. 203 (1), 41-49 (2012).
- Prins, M. L., et al. Repeat traumatic brain injury in the juvenile rat is associated with increased axonal injury and cognitive impairments. Dev Neurosci. 32 (5-6), 510-518 (2010).
- Tang, Y. P., et al. A concussive-like brain injury model in mice (II): selective neuronal loss in the cortex and hippocampus. J Neurotrauma. 14 (11), 863-873 (1997).
- Winston, C. N., et al. Dendritic Spine Loss and Chronic White Matter Inflammation in a Mouse Model of Highly Repetitive Head Trauma. Am J Pathol. 186 (3), 552-567 (2016).
- Johnson, V. E., et al. Inflammation and white matter degeneration persist for years after a single traumatic brain injury. Brain. 136, Pt 1 28-42 (2013).
- Barrio, J. R., et al. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (16), 2039-2047 (2015).
