Empalme de ARN

El empalme es el proceso mediante el cual se edita el ARN eucariota antes de su traducción en proteína. La cadena de ARN transcrita a partir de ADN eucariótico se denomina transcripción primaria. Los transcritos primarios que se convierten en ARNm se denominan ARN mensajeros precursores (pre-ARNm). El pre-ARNm eucariota contiene secuencias alternas de exones e intrones. Los exones son secuencias de nucleótidos que codifican proteínas, aunque los intrones son regiones no codificantes. En el empalme de ARN, se eliminan los intrones y se unen los exones.

El empalme está mediado por el espliceosoma

El empalme ocurre en el nucleosoma y está mediado por un complejo de proteínas y pequeños ARN llamados ribonucleoproteínas nucleares pequeñas (snRNP). Los snRNP, junto con otras proteínas, forman el espliceosoma, que reconoce secuencias de nucleótidos específicas en los extremos del exón y el intrón. Primero, se une a una secuencia que contiene GU en el extremo 5' del intrón y a una secuencia de punto de ramificación que contiene una A hacia el extremo 3' del intrón. En una serie de pasos cuidadosamente orquestados, otros snRNP acercan el punto de ramificación al sitio de empalme 5'. Posteriormente, una reacción química escinde el extremo 5' del intrón de su exón anterior y lo une al punto de ramificación, formando un bucle llamado lazo. Para liberar el lazo, la secuencia del intrón que contiene AG cerca del extremo 5' del exón aguas abajo reacciona con el extremo 3' del exón aguas arriba. Esta reacción une los dos exones, concluyendo el proceso de empalme.

El empalme permite la expresión de varias proteínas a partir de un solo gen

Normalmente, los exones se unen en el orden en que aparecen en un gen. Sin embargo, durante el empalme alternativo, se combinan diferentes combinaciones de exones en el pre-ARNm para formar ARNm maduro. Esto produce varias proteínas diferentes a partir de una única transcripción de pre-ARNm.

Los diferentes patrones de empalme alternativo incluyen omisión de exones, sitios de empalme alternativos 5' o 3' y retención de intrones. Estos patrones están guiados por la longitud de los exones o intrones y la fuerza de la señal de empalme en los sitios de empalme. Debido a esto, el espliceosoma puede pasar por alto los exones que son más cortos que otros exones y omitirlos del ARNm maduro. Por el contrario, los intrones que son significativamente más cortos que otros intrones pueden evadir la eliminación por parte del espliceosoma y son retenidos en el ARNm maduro. Como resultado, el empalme alternativo genera variantes de ARNm maduro que se copiaron del mismo tramo de ADN. Las variantes de la secuencia de ARN producen diferentes proteínas con aminoácidos adicionales o menos, cambios en el marco de lectura o un codón de parada prematuro. Estas isoformas de proteínas tienen diferentes propiedades biológicas, incluida la función, la localización celular y la interacción con otras proteínas, por lo que desempeñan un papel vital en la expresión genética específica de tejidos y entornos.

El empalme anormal puede causar enfermedades

Los errores en el empalme pueden producir isoformas de proteínas aberrantes, que pueden contribuir a enfermedades, incluido el cáncer. Por ejemplo, el corte y empalme alternativo del gen BCL2L1 genera una isoforma proteica larga y corta,BCL-XL y BCL-XS, respectivamente, mediante el uso de sitios de corte y empalme 5' alternativos. La isoforma BCL-XL más larga promueve la supervivencia celular y se expresa altamente en varios tipos de cánceres (p. ej., cánceres de sangre, mama e hígado). La expresión de la isoforma corta BCL-XS que promueve la muerte celular está suprimida en el cáncer.