39.4: Renovación de células madre intestinales

El revestimiento epitelial intestinal se renueva rápidamente cada 4 a 5 días. La renovación es facilitada por las células madre intestinales (ISC) ubicadas en la base de la cripta, una glándula ubicada en la parte inferior de cada vellosidad. Las ISC se dividen asimétricamente para formar nuevas células madre y células hijas progenitoras. Las células hijas se denominan células amplificadoras de tránsito (TA) que se mueven hacia arriba a lo largo de la cripta y se diferencian en células absorbentes (los enterocitos o células secretoras), incluidas las células caliciformes, las enteroendocrinas y las de Paneth.

Las células diferenciadas tienen funciones distintas. Las células absorbentes o enterocitos comprenden el 90% de la población de células epiteliales intestinales. Intervienen en la absorción y transporte de nutrientes y electrolitos. Las células caliciformes secretan moco que protege la mucosa intestinal. Las células enteroendocrinas secretan hormonas que ayudan en la proliferación celular y las actividades digestivas. Las células de Paneth secretan proteínas antibacterianas como la lisozima y también participan en la proliferación de células madre.

La proliferación y migración de células madre intestinales se determinaron mediante un método de etiquetado en el que se inyectó timidina radiactiva en los tejidos intestinales de los ratones experimentales. Las células que se dividen activamente incorporan la timidina radiactiva en su ADN durante la fase S. Cuando la misma célula se divide, la intensidad de la etiqueta se reduce a medida que se distribuye entre las nuevas células hijas, que entonces pueden cuantificarse. Con base en este experimento, se descubrió que las células que se dividen rápidamente, también conocidas como células amplificadoras de tránsito, están presentes en las partes media y superior de la cripta, y las células madre que se dividen lentamente están presentes en la parte inferior de la cripta colocada entre las células de Paneth. Las células epiteliales maduras diferenciadas, a excepción de las células de Paneth, están presentes en las proyecciones o vellosidades en forma de dedos.

Se propusieron dos modelos para la identidad y ubicación de las ISC: el modelo de zona de células madre y el modelo de +4 células. Cheng y Leblond propusieron el modelo de zona de células madre en el que encontraron que las células madre están intercaladas entre las células de Paneth. Llamaron a estas células “columnarias de base de cripta” o células CBC. Chris Potten y sus colegas propusieron el modelo de células madre +4. Utilizando el método de etiquetado de ADN, descubrieron que estas células están ubicadas en la cuarta posición de las células de Paneth, de ahí el nombre "células +4".

Estudios recientes han demostrado que las células CBC son las ISC que participan en la renovación del epitelio intestinal, mientras que las células +4 están inactivas y se activan ante una lesión o estrés. En tales casos, las células +4 dan lugar a células progenitoras que eventualmente reemplazan a las células dañadas por el estrés.

El revestimiento del intestino delgado es una sola capa de células epiteliales divididas en dos regiones. La región superior consiste en proyecciones en forma de dedos llamadas vellosidades, y la región inferior contiene criptas proliferativas.

El fondo de la cripta contiene células madre intestinales indiferenciadas o ISC distribuidas entre las células de Paneth diferenciadas. La expresión del receptor Lgr5 distingue a estas ISC de las células circundantes.

Las células de Paneth producen señales Wnt localizadas que desempeñan un papel esencial en el mantenimiento y la proliferación de las ISC.

Las otras células de nicho circundantes liberan R-espondina. La R-espondina se une al receptor Lgr5 y mejora la señalización intracelular de Wnt.

Las vías desencadenadas por los ligandos Wnt y la R-espondina conducen a la división de las ISC y a la migración ascendente de las células hijas. Luego, las células hijas se dividen aún más y comienzan a diferenciarse en células amplificadoras de tránsito o TA.

A continuación, las células TA se diferencian terminalmente en cuatro tipos de células. Las células absorbentes, caliciformes y enteroendocrinas se desplazan a las vellosidades, y las células de Paneth migran a la cripta.