13.8: Réparation des mésappariements

Aperçu

Les organismes sont capables de détecter et de réparer les mésappariements de nucléotides qui se produisent lors de la réplication de l’ADN. Ce processus sophistiqué nécessite d’identifier le nouveau brin et de remplacer les bases erronées par les bons nucléotides. La réparation des mésappariements est coordonnée par de nombreuses protéines dans les procaryotes et les eucaryotes.

La famille des protéines mutatrices joue un rôle clé dans la réparation des mésappariements de l’ADN

Le génome humain possède plus de 3 milliards de paires de bases d’ADN par cellule. Avant la division cellulaire, cette grande quantité d’informations génétiques doit être répliquée. Malgré la capacité de relecture de l’ADN polymérase, une erreur de copie se produit environ toutes les 1 million de paires de bases. Un genre d’erreur est le mauvais appariement des nucléotides ; par exemple, l’appariement de A avec G ou T avec C. De tels décalages sont détectés et réparés par la famille de protéines mutatrices. Ces protéines ont d’abord été décrites dans la bactérie Escherichia coli (E. coli), mais des homologues apparaissent partout dans les procaryotes et les eucaryotes.

Le mutateur S (MutS) initie la réparation des mésappariements (ou MR) en identifiant et en se liant au mésappariement. Par la suite, MutL identifie quel brin est la nouvelle copie. Seul le nouveau brin nécessite une réparation alors que le brin matrice doit rester intact. Comment la machinerie moléculaire peut-elle identifier le brin nouvellement synthétisé de l’ADN ?

Les brins nouvellement synthétisés d’ADN diffèrent de leur brin matrice

Dans de nombreux organismes, les bases de cytosine et d’adénine du nouveau brin reçoivent un groupe méthyle quelque temps après la réplication. Par conséquent, les protéines Mut identifient les nouveaux brins en reconnaissant des séquences qui n’ont pas encore été méthylées. En outre, le brin nouvellement synthétisé dans les eucaryotes est plus susceptible d’avoir de petites pauses, également appelés entailles d’ADN. Les protéines MR peuvent ainsi identifier le brin entaillé et le cibler pour le réparer.

Une fois le nouveau brin identifié, les enzymes nucléases coupent la région impactée et excisent les nucléotides incorrects. Ensuite, l’ADN polymérase insèrent les nucléotides corrects et l’ADN ligase scelle le squelette sucre-phosphate de l’ADN, complétant ainsi le processus de réparation des mésappariements.

Des anomalies dans le mécanisme de réparation des mésappariements peuvent provoquer le cancer

L’homologue humain de MutS est appelé mutateur S homologue 2 (MSH2). Si la fonction de MSH2 est affaiblie, les mutations ponctuelles et les mutations du cadre de lecture dans tout le génome ne sont pas correctement réparées. En conséquence, les humains portant une seule copie d’un tel MSH2 affaibli ont une plus grande probabilité de développer un cancer.

Les mutations non réparées alimentent l’adaptation

Serait-ce mieux si la réparation des mésappariements ne ratait jamais un mésappariement ? Même de faibles taux de mutation peuvent causer un problème pour un organisme. Cependant, les mutations contribuent également à la variation génétique dans une population. Par exemple, un système de réparation des mésappariements permissif dans une bactérie peut, par hasard, conduire à la mutation d’un gène qui confère une résistance aux antibiotiques, augmentant ainsi les chances de survie et de reproduction bactériennes lorsqu’elles sont exposées aux antibiotiques. C’est une excellente nouvelle pour la population bactérienne, mais de mauvaises nouvelles pour les humains qui dépendent des antibiotiques pour lutter contre les maladies infectieuses.

En effet, les souches de Staphylococcus aureus bénéficient de plus en plus de multirésistance, ce qui signifie qu’il y a peu ou pas d’antibiotiques qui peuvent empêcher la propagation de cette bactérie chez un patient. Les infections par des bactéries multirésistantes sont associées à un taux de mortalité élevé chez l’homme. L’utilisation généralisée d’antibiotiques dans la production animale et l’administration d’antibiotiques abrégée de façon inappropriée contribuent à l’émergence de bactéries multirésistantes.

Suite à des erreurs de relecturedans la réplication de l'ADN,comme l'appariement de l'adénine et de la cytosinepeut persister et peut être réparépar un mécanisme appelé réparation de mésappariement. Dans ce processus, les bases mal appariées sont identifiéesen raison de leur structure anormalepar une protéine réparatrice de mésappariement,comme le MutS,d'autres protéines de réparation de mésappariementcomme MutL, identifient ensuite le nouveau brinpour que le brin avec l'erreur soit réparétandis que le brin modèle reste inchangé. La façon dont le nouveau brin est identifiédépend de l'organisme,chez E.

coli, des séquences d'ADN spécifiques sont méthylées,elles ont un groupe méthyle ajouté peu de temps aprèsla synthèse de l'ADN. Les protéines de réparation de mésappariement de E. colidétectent les séquences qui n'ont pas encore été méthylés,pour identifier le nouveau brin.

Chez les eucaryotes,le nouveau brin est plus susceptible que le modèledes entailles ou petites cassures. Les protéines de réparation de mésappariemet des eucaryotesidentifient le brin cassé et le ciblent pour le réparer. Une fois le nouveau brin identifié,la région avec l'erreur est coupéepar les enzymes d'exonucleasequi éliminent les nucléotides.

Enfin, l'ADN polymérase ajoute les nucléotides correctset l'ADN ligase scelle les interstices sur les bords,la réparation de l'erreur.