14.1: Voie de signalisation Notch

Les protéines Notch sont des récepteurs transmembranaires à passage unique avec un domaine extracellulaire qui se lie au ligand, un domaine transmembranaire qui s’étend sur la membrane plasmique et un domaine intracellulaire qui agit dans la signalisation.

Ces récepteurs agissent pour contrôler les décisions relatives au destin cellulaire, telles que la prolifération ou l’apoptose, dans de nombreux tissus.

Ils le font en régulant plusieurs gènes cibles spécifiques qui sont essentiels au développement embryonnaire de l’animal, ainsi qu’à l’homéostasie adulte.

En raison de leurs fonctions critiques, la voie de signalisation de l’encoche est un système de signalisation cellulaire hautement conservé présent chez la plupart des animaux.

La signalisation Notch nécessite une interaction directe de cellule à cellule et est contrôlée par trois clivages critiques de la protéine Notch.

Le premier clivage protéolytique de la protéine Notch se produit dans l’appareil de Golgi de la cellule répondante, ce qui génère un récepteur Notch hétérodimérique, qui est ensuite transporté à la surface de la cellule en tant que récepteur Notch.

Le deuxième clivage protéolytique se produit lorsqu’un ligand Delta-Serrate exprimé sur une cellule de signalisation interagit avec les répétitions de type facteur de croissance épidermique présentes sur le domaine extracellulaire du récepteur Notch.

Une fois liée, la protéine Delta subit une endocytose dans la cellule de signalisation, étirant la protéine d’encoche et la rendant accessible à une famille de métalloprotéinases pour un clivage extracellulaire.

Le troisième et dernier clivage est critique, car un clivage intramembranaire médié par le complexe gamma-sécrétase libère le domaine intracellulaire Notch, également connu sous le nom de NICD, de la membrane.

Ce NICD se déplace ensuite vers le noyau et forme un complexe avec une protéine de liaison à l’ADN spécifique à la séquence de la famille CSL, ainsi que plusieurs autres co-activateurs transcriptionnels, pour activer l’expression des gènes cibles Notch.

Les principaux gènes cibles comprennent la famille des répresseurs transcriptionnels Hes qui jouent un rôle essentiel dans le développement de nombreux organes au cours de l’embryogenèse.

Cependant, la signalisation Notch et ses divers résultats dépendent de nombreux facteurs.

Par exemple, le niveau relatif d’expression du ligand et du récepteur notch sur une cellule peut déterminer si elle agira comme une cellule de signalisation ou une cellule répondante.

De plus, une interaction cis entre un ligand et un récepteur sur la même cellule peut conduire à l’inhibition de l’ensemble de la voie.

De même, l’étendue du contact de cellule à cellule dans les tissus, comme des quantités élevées de contact de surface, par rapport aux contacts inférieurs ou aux contacts uniquement filaires, peut également affecter la force et la fréquence de la signalisation de l’encoche dans la cellule répondante.

Étant donné que la signalisation Notch joue un rôle crucial dans le développement animal, toute anomalie dans son fonctionnement peut entraîner de nombreuses maladies chez l’homme, notamment des cancers ou des troubles neurologiques et du développement.