Un modèle de remodelage vasculaire inverse dans l’hypertension pulmonaire due à une maladie cardiaque gauche par dégroupage aortique chez le rat

L’insuffisance cardiaque est la principale cause de décès dans les pays développés et devrait augmenter de 25% au cours de la prochaine décennie. L’hypertension pulmonaire (HTP) - une augmentation pathologique de la pression artérielle dans la circulation pulmonaire - affecte environ 70% des patients atteints d’insuffisance cardiaque terminale; l’Organisation mondiale de la santé classe l’HTP comme hypertension pulmonaire due à une maladie cardiaque gauche (PH-LHD)¹. Ph-LHD est initié par une altération de la fonction ventriculaire gauche (LV) systolique et/ ou diastolique qui entraîne une pression de remplissage élevée et une congestion passive du sang dans la circulation pulmonaire². Bien qu’initialement réversible, le PH-LHD se fixe progressivement en raison du remodelage vasculaire pulmonaire actif dans tous les compartiments de la circulation pulmonaire, c’est-à-dire les artères, les capillaires et les veines ^3,4. L’HTP réversible et fixe augmente la post-charge du VR, entraînant initialement une hypertrophie myocardique adaptative, mais provoquant finalement une dilatation du VR, une hypokinésie, une fibrose et une décompensation qui conduisent progressivement à une défaillance du VR 1,2,5,6. En tant que tel, l’HTP accélère la progression de la maladie chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque et augmente la mortalité, en particulier chez les patients subissant un traitement chirurgical par implantation de dispositifs d’assistance ventriculaire gauche (LVAD) et / ou transplantation cardiaque ^7,8,9. À l’heure actuelle, il n’existe aucune thérapie curative qui pourrait inverser le processus de remodelage vasculaire pulmonaire, de sorte qu’une recherche mécaniste fondamentale dans des systèmes modèles appropriés est nécessaire.

Il est important de noter que les études cliniques montrent que la PH-LHD en tant que complication fréquente chez les patients atteints de sténose aortique peut s’améliorer rapidement au début de la période postopératoire suivant le remplacement de la valve aortique¹⁰. De même, une résistance vasculaire pulmonaire (PVR) préopératoire élevée (>3 unités de bois) qui était toutefois réversible sur le nitroprusside a été durablement normalisée après une transplantation cardiaque dans une étude de suivi de 5 ans¹¹. De même, une réduction adéquate de la RV réversible et fixe et une amélioration de la fonction RV chez les patients atteints de LHD pourraient être réalisées en quelques mois en déchargeant le ventricule gauche à l’aide de dispositifs d’assistance ventriculaire pulsatile et non pulsatile implantables 12,13,14. Actuellement, les mécanismes cellulaires et moléculaires qui conduisent au remodelage inverse dans la circulation pulmonaire et le myocarde RV ne sont pas clairs. Pourtant, leur compréhension peut fournir des informations importantes sur les voies physiologiques qui peuvent être exploitées thérapeutiquement pour inverser le remodelage vasculaire pulmonaire et RV dans PH-LHD et d’autres formes de PH.

Un modèle préclinique approprié qui reproduit adéquatement les caractéristiques physiopathologiques et moléculaires de PH-LHD peut être utilisé pour des études translationnelles dans l’insuffisance cardiaque congestive induite par surcharge de pression due à des bandes aortiques chirurgicales (AoB) chez le rat ^4,15,16. Par rapport à une insuffisance cardiaque similaire due à une surcharge de pression dans le modèle murin de constriction aortique transversale (TAC)¹⁷, la bande de l’aorte ascendante au-dessus de la racine aortique chez les rats AoB ne produit pas d’hypertension dans l’artère carotide gauche car le site de bande est proximal de l’écoulement de l’artère carotide gauche de l’aorte. En conséquence, AoB ne provoque pas de lésion neuronale du côté gauche dans le cortex comme c’est caractéristique du TAC¹⁸, et qui peut affecter le résultat de l’étude. Comparés à d’autres modèles de rongeurs de PH-LHD induite chirurgicalement, les modèles de rats en général, et d’AoB en particulier, s’avèrent plus robustes, reproductibles et reproduisent le remodelage de la circulation pulmonaire caractéristique chez les patients atteints de PH-LHD. Dans le même temps, la létalité périopératoire est faible¹⁹. L’augmentation des pressions LV et le dysfonctionnement LV chez les rats AoB induisent le développement du PH-LHD, ce qui entraîne des pressions élevées du RV et un remodelage du RV. En tant que tel, le modèle de rat AoB s’est avéré extrêmement utile dans une série d’études antérieures menées par des groupes indépendants, y compris nous-mêmes, pour identifier les mécanismes pathologiques du remodelage vasculaire pulmonaire et tester les stratégies de traitement potentielles pour PH-LHD ^{4,15,20,21,22,23,24,25}.

Dans la présente étude, le modèle de rat AoB a été utilisé pour établir une procédure chirurgicale de dégroupage aortique afin d’étudier les mécanismes de remodelage inverse dans le système vasculaire pulmonaire et le RV. Auparavant, des modèles de remodelage inverse du myocarde tels que le dégroupage aortique chez les souris²⁶ et les rats²⁷ ont été développés pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant la régression de l’hypertrophie ventriculaire gauche et tester les options thérapeutiques potentielles pour promouvoir le myocarde récupération. De plus, un nombre limité d’études antérieures ont exploré les effets du dégroupage aortique sur le PH-LHD chez le rat et ont montré que le dégroupage aortique pourrait inverser l’hypertrophie médiale dans les artérioles pulmonaires, normaliser l’expression de la pré-pro-endothéline 1 et améliorer l’hémodynamique pulmonaire^27,28, fournissant des preuves de la réversibilité de l’HTP chez les rats atteints d’insuffisance cardiaque. Ici, les procédures techniques de la chirurgie de débandage sont optimisées et standardisées, par exemple en appliquant une trachéotomie au lieu d’une intubation endotrachéale ou en utilisant des clips en titane d’un diamètre intérieur défini pour le bandage aortique au lieu de sutures en polypropylène avec une aiguille émoussée^26,27, permettant ainsi un meilleur contrôle des procédures chirurgicales, une reproductibilité accrue du modèle et un taux de survie amélioré.

D’un point de vue scientifique, l’importance du modèle de dégroupage PH-LHD ne réside pas seulement dans la démonstration de la réversibilité du phénotype cardiovasculaire et pulmonaire dans l’insuffisance cardiaque, mais plus important encore, dans l’identification des facteurs moléculaires qui déclenchent et / ou maintiennent le remodelage inverse dans les artères pulmonaires en tant que candidats prometteurs pour un ciblage thérapeutique futur.

Toutes les procédures ont été effectuées conformément au « Guide pour le soin et l’utilisation des animaux de laboratoire » (Institut des ressources des animaux de laboratoire, 8e édition 2011) et approuvées par le comité gouvernemental local de soins et d’utilisation des animaux de l’Office d’État allemand pour la santé et les affaires sociales (Landesamt für Gesundheit und Soziales (LaGeSO), Berlin; protocole no. G0030/18). Tout d’abord, l’insuffisance cardiaque congestive a été induite chirurgicalement chez les rats Sprague-Dawley juvéniles ~ 100 g de poids corporel (p.c.) (voir Tableau des matériaux) en plaçant un clip en titane d’un diamètre intérieur de 0,8 mm sur l’aorte ascendante (bandes aortiques, AoB) comme décrit précédemment^29,30. À la semaine 3 après AoB (Figure 1), une chirurgie de débandage (Deb) a été effectuée pour retirer le clip de l’aorte. Les interventions chirurgicales et la validation de l’inversion du pH chez les rats AoB effectuées sont représentées schématiquement à la figure 1.

1. Préparations chirurgicales

1. Stériliser les instruments chirurgicaux requis (Figure 2) par autoclavage.
2. Injecter au rat du carprofène (5 mg/kg p.c.) (voir le tableau des matériaux) par voie intrapéritonéale (i.p.) pour l’analgésie 30 min avant la chirurgie.
3. Anesthésier le rat par injection intraveineuse de kétamine (87 mg/kg p.c.) et de xylazine (13 mg/kg p.c.).
4. Retirez les poils de l’encolure et de la poitrine de l’animal à l’aide d’un rasoir électrique.
5. Appliquez une goutte de pommade pour les yeux pour protéger les yeux pendant la chirurgie.
6. Placez le rat en position couchée sur une table chirurgicale stérilisée. Fixez soigneusement l’abdomen et les membres de l’animal avec du ruban adhésif.
   REMARQUE: Pour maintenir la température corporelle, placez un tapis chauffant à 37 ° C sous la table chirurgicale. Évitez le chauffage de la région de la tête pour éviter le dessèchement des yeux.
7. Désinfecter la peau des animaux avec une solution de povidone-iode/iodophor. Notez les cicatrices et les sutures de la chirurgie AoB primaire et drapez le champ chirurgical.
8. Assurer une profondeur adéquate de l’anesthésie par pincement des orteils.
   REMARQUE: La profondeur de l’anesthésie doit être contrôlée régulièrement pendant la chirurgie.

2. Trachéotomie et ventilation mécanique

REMARQUE: Tout au long de la chirurgie, changez de gants après avoir manipulé de l’équipement non stérile.

1. À l’aide de ciseaux fins (figure 2A), faites une incision cervicale médiane de 7 à 10 mm de long (figure 3A).
2. À l’aide d’une paire de pinces contondantes (Figure 2B'), disséquez les tissus mous cervicaux pour exposer les muscles infrahyoïdes. Divisez les muscles dans la ligne médiane pour visualiser la trachée. Coupez et retirez la suture de la chirurgie AoB primaire.
3. Faites une incision de la trachée d’environ 2 mm entre deux anneaux cartilagineux à l’aide de ciseaux à ressort Noyes inclinés (Figure 2C,3B). Insérez la canule trachéale de diamètre extérieur de 2 mm (Figure 2D) dans la trachée et fixez-la avec une suture de soie 4-0 (Figure 2E,3C).
4. Raccordez la canule trachéale à un ventilateur mécanique (voir Tableau des matériaux) tout en réduisant au minimum l’espace mort (figure 3D-E). Maintenir la ventilation pulmonaire périopératoire à une fréquence respiratoire de 90 respirations/min à un volume courant (Vt) de 8,5 mL/kg p.c.

3. Débandage aortique

1. Faites une incision cutanée d’environ 20 mm de long entre la deuxième et la troisième côte à l’aide de ciseaux fins (Figure 3F).
2. À l’aide de ciseaux chirurgicaux plus petits (Figure 2F), étalez soigneusement les muscles et coupez-les couche par couche (Figure 3G). Faites une incision latérale de 10 mm le long de l’espace intercostal entre la deuxième et la troisième côte.
   REMARQUE: La ligne médiane doit être soigneusement approchée pour éviter les saignements.
3. Utilisez un épandeur de côtes (figure 2G) pour élargir l’espace intercostal entre la deuxième et la troisième côte afin de créer une fenêtre chirurgicale (figure 3H).
4. À l’aide de pinces contondantes (Figure 2B,B'), séparez soigneusement le thymus du cœur et conduisez les artères pour visualiser l’aorte avec le clip (Figure 4A).
5. Tenez le clip à l’aide de la pince et retirez soigneusement le tissu conjonctif autour du clip pour l’exposer.
   REMARQUE: Évitez de tenir ou de soulever l’aorte avec la pince, car cela pourrait blesser l’aorte entraînant des saignements et une issue mortelle.
6. À l’aide d’un porte-aiguille (Figure 2H), ouvrez le clip (Figure 4B) et retirez-le de la cavité thoracique.
7. Avant de fermer la poitrine, ouvrir l’atélectasie pulmonaire, assurer un recrutement pulmonaire adéquat sans surdistension, poursuivre la ventilation mécanique avec un Vt de 9,5 mL/kg p.c. pendant encore 10 min, et revenir à un Vt de 8,5 mL/kg p.c. pour recruter les poumons et résoudre un éventuel pneumothorax.
8. Fermez les muscles profonds par une simple suture interrompue à l’aide de soie 4-0. Reliez ensuite les muscles supérieurs et la peau avec une simple suture continue (Figure 5A,B).

4. Extubation trachéale

1. Débranchez la canule trachéale de la machine de ventilation. Observez attentivement le rat jusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie. Si l’animal ne respire pas spontanément lors de la déconnexion, reconnectez le ventilateur et continuez à ventiler pendant 5 minutes supplémentaires. Répétez ensuite la procédure.
2. Une fois la respiration spontanée rétablie, retirez la canule de la trachée et nettoyez le liquide autour de la trachée avec des points d’éponge (Figure 2I) (voir tableau des matériaux).
3. Fermez la trachée avec une suture simple à l’aide de 6-0 prolène (Figure 2E' et Figure 5C). Ensuite, fermez les muscles infrahyoïdes dans une simple suture interrompue à l’aide de soie 4-0 (Figure 5D) et connectez la peau dans une suture continue simple (Figure 5E). Nettoyez et désinfectez les muscles et la peau pendant le processus avec une solution de povidone-iode / iodophor.

5. Soins postopératoires

1. Après avoir terminé l’intervention chirurgicale, déplacez soigneusement l’animal dans une cage de récupération avec de l’oxygène supplémentaire et une lampe infrarouge pour garder les animaux au chaud et suffisamment oxygénés pendant la phase de récupération. Placez le masque à oxygène près du museau du rat. Ne gardez qu’un seul animal par cage de récupération à tout moment.
2. Après le réveil de l’animal, déplacez-le soigneusement dans une cage ordinaire alimentée en eau et en nourriture. Pendant les 12 heures suivantes, contrôlez l’état de santé de l’animal opéré à des intervalles de 2 heures.
3. Après avoir terminé l’intervention chirurgicale, appliquer l’analgésie quotidiennement par injection intraveineuse de carprofène (5 mg/kg p.c.) pendant une semaine.
4. Pour éviter l’infection bactérienne, administrer l’amoxicilline (500 mg / L) dans l’eau potable pendant une semaine après l’opération.

Tout d’abord, le succès du dégroupage aortique a été confirmé par une échocardiographie transthoracique réalisée avant et après la procédure de dégroupage chez les animaux AoB (Figure 6). À cette fin, l’arc aortique a été évalué en mode B à axe long parastéral (PLAX). La position du clip sur l’aorte ascendante chez les animaux AoB et son absence après la chirurgie de Deb ont été visualisées (Figure 6A,B). Ensuite, le flux sanguin aortique a été évalué par imagerie Doppler à ondes pulsées (Figure 6C-F). La vitesse maximale du flux sanguin chez les animaux AoB mesurée avant et après le clip était de 733,24 ± 17,39 mm/s et 5215,08 ± 48,05 mm/s (n = 8 animaux), respectivement (Figure 6C,E), démontrant un gradient abrupt à travers le site AoB. Après le retrait du clip, la vitesse maximale du flux sanguin était de 1093,79 ± 28,97 mm/s et 2578,73 ± 42,27 mm/s, respectivement, aux emplacements aortiques correspondants, ce qui montre une atténuation marquée du gradient conformément au débandage fonctionnel (figure 6D, F). Pour sonder l’inversion de l’insuffisance cardiaque gauche par dégroupage aortique, les niveaux d’expression du peptide natriurétique cérébral (BNP), un paramètre de routine clinique pour évaluer les maladies cardiaques31, ont été consultés dans le myocarde LV. Aux semaines 3 et 5 après le baguage aortique, les animaux AoB ont montré une production significativement accrue de BNP par rapport aux témoins simulés. En revanche, les rats Deb à la semaine 5 ont exprimé le BNP à des niveaux comparables à ceux des animaux simulés, ce qui indique l’inversion de la défaillance LV par dégroupage aortique (Figure 7A-C). En parallèle, l’évaluation de la fonction LV par échocardiographie transthoracique a révélé une augmentation de la fraction d’éjection LV et du volume LV chez les animaux Deb par rapport aux rats AoB (Figure 7D-E). Alors que la fraction d’éjection LV chez les animaux Deb était comparable à celle des rats simulés, le volume LV chez les rats Deb n’a pas réussi à se normaliser complètement aux valeurs observées dans le groupe simulé, ce qui indique que l’inversion de la fonction LV est incomplète.

Pour déterminer si les animaux de Deb peuvent servir de modèle préclinique pour étudier le remodelage vasculaire pulmonaire inverse et ventriculaire droit (RV) dans PH-LHD, la pression systolique ventriculaire gauche (LVSP) et la pression systolique ventriculaire droite (RVSP) a été évalué à l’aide d’un cathéter Millar à micro-pointe. En bref, les rats ont de nouveau été anesthésiés avec de la kétamine (87 mg/kg p.c.) et de la xylazine (13 mg/kg p.c.), trachéotomisés et ventilés comme décrit ci-dessus. Le cathétérisme cardiaque a été effectué après la thoracotomie médiane32 à travers le sommet du (premier) ventricule gauche et (deuxième) du ventricule droit, respectivement, car le cathétérisme direct du ventricule gauche par la voie vasculaire est empêché par la bande aortique chez les animaux AoB. Après l’euthanasie par surdosage de kétamine/xylazine, le cœur a été excisé et l’hypertrophie ventriculaire a été évaluée comme le poids du ventricule gauche, y compris le septum (LV + S) ou le ventricule droit (RV) normalisé au poids corporel (BW). Conformément aux rats AoB comme modèle établi pour ph-LHD, les animaux AoB ont montré une augmentation significative de l’hypertrophie LVSP et RVSP et LV et RV par rapport aux animaux opérés par simulacre à 3 semaines après la chirurgie (Figure 8A-F). La chirurgie de dégroupage (Deb) effectuée à la semaine 3 après AoB a entraîné une réduction significative de l’hypertrophie LVSP et LV par rapport aux animaux AoB sans Deb à la semaine 3 et à la semaine 5 après AoB, démontrant que la normalisation de l’hémodynamique LV après le retrait du clip de l’aorte a inversé le remodelage LV (Figure 8C, D). Par rapport aux rats AoB aux semaines 3 et 5, les animaux Deb ont également montré une réduction significative du RVSP et du RV/BW, démontrant une inversion réussie du PH-LHD (Figure 8E,F). Notamment, le RVSP chez les rats Deb était comparable aux valeurs mesurées chez les animaux simulés, ce qui indique une normalisation complète de l’hémodynamique du RV. En revanche, l’hypertrophie du VR chez les animaux de Deb n’a été que partiellement inversée avec le RV/BW, demeurant significativement augmentée par rapport aux témoins fictifs (Figure 8E,F).

Figure 1 : Représentation schématique des interventions chirurgicales et validation de l’inversion de l’HTP chez les rats AoB. Le schéma décrit les différents groupes expérimentaux utilisés dans la présente étude pour tester si la chirurgie de dégroupage inverse PH-LHD. Contrôles fictifs et fictifs; AoB, bande aortique; Deb, débandage. Les triangles marquent le point temporel des interventions chirurgicales: opération primaire (simulacre ou AoB; rouge) à la semaine 0 et opération secondaire (Deb; vert) à la semaine 3. Les cercles marquent les analyses de point final auxquelles ph-LHD a été évalué par des mesures de pression LV et RV et d’hypertrophie, respectivement. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 2: Instruments chirurgicaux. (A) Ciseaux fins Carbure de tungstène. (B) pinces Moria Iris et (B') pinces Graefe dentelées. Les pointes des pinces sont montrées agrandies. (C) Ciseaux à ressort Noyes. D) Canule trachéale. (E, E') 4-0 et 6-0 sutures, respectivement. (F) Ciseaux fins Carbure de tungstène. G) Épandeur de côtes. (H) Porte-aiguille Mathieu. (I) Tissu de pointe d’éponge. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 3 : Trachéotomie et thoracotomie. Les images illustrent les étapes chirurgicales de la trachéotomie. (A) Incision cervicale médiane. (B) Incision de la trachée entre deux anneaux cartilagineux. (C) Canule trachéale insérée dans la trachée et fixée avec une suture. (D) La canule trachéale est reliée à un ventilateur mécanique. (E) Les images illustrent les étapes chirurgicales de la thoracotomie. (F) Incision cutanée entre les deuxième et troisième côtes. (G) Coupe des muscles. (H) Création d’une fenêtre chirurgicale thoracique par étalement des deuxième et troisième côtes. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 4 : Visualisation du clip constricteur aortique in vivo et ex vivo. (A) L’image montre la cavité thoracique d’un rat AoB avec un clip en titane placé sur l’aorte ascendante. (B) L’image montre ex vivo un clip fermé et ouvert. L’astérisque marque la partie du clip que le porte-aiguille comprime in vivo pour ouvrir le clip. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 5 : Fermeture de la plaie. Les images illustrent la fermeture des muscles thoraciques supérieurs (A) et de la peau (B) avec une simple suture continue. La trachée (C) et les muscles infrahyoïdes (D) sont fermés par une simple suture et la peau du cou (E) par une simple suture continue. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 6 : Flux sanguin aortique avant et après la chirurgie de dégroupage. (A-B) Visualisation de l’aorte ascendante chez un rat avec bandes aortiques (AoB, à gauche) et un rat après une chirurgie de dégroupage (Deb, à droite) par échocardiographie transthoracique. La flèche montre le clip en titane sur l’aorte en (A) absent en (B). (C,D) Les images échocardiographiques Doppler à ondes pulsées montrent le flux sanguin avant le clip chez un rat AoB (C) et le flux sanguin dans le segment aortique correspondant chez un rat Deb (D) pris un jour avant et un jour après la chirurgie de dégroupage aortique, respectivement. (E,F) De même, les images montrent le flux sanguin dans le segment aortique après le clip chez un rat AoB (E) et dans le segment aortique correspondant chez un rat Deb (F) pris un jour avant et un jour après la chirurgie de dégroupage aortique, respectivement. Les lignes verticales turquois illustrent les mesures de la vitesse d’écoulement aortique maximale. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 7 : Normalisation de la fonction ventriculaire gauche par débandage aortique. (A) Les transferts occidentaux représentatifs montrent des niveaux de protéines de BNP et de GAPDH comme contrôle de la charge dans les ventricules gauches (LV) des rats AoB à la semaine 3 après les bandes aortiques (n = 5) et dans les témoins simulés correspondants (n = 5). (B) Les transferts de Western représentatifs montrent bnp et GAPDH dans les ventricules gauches (LV) des rats AoB à la semaine 5 après le baguage aortique (n = 4), chez les rats Deb à la semaine 5 (n = 5) et chez les témoins simulés au moment correspondant après la chirurgie primaire (n = 4). (C) Les diagrammes en boîte et en moustache montrent une quantification de l’expression du BNP normalisée en GAPDH et un contrôle fictif au moment correspondant après la chirurgie primaire. Les cases indiquent la médiane, 25 et 75 percentiles, respectivement; les moustaches indiquent les valeurs minimales et maximales. Pour les analyses statistiques, le test t33 de Student a été utilisé. *valeur de p < 0,05. (D) Les graphiques à barres (moyenne ± écart-type) montrent la fraction d’éjection LV et le volume chez les animaux simulés (n = 4), AoB (n = 9) et Deb (n = 7) à la semaine 5, mesurés par échocardiographie à partir d’images en mode M et B. (E) Des images échocardiographiques représentatives en mode M montrent des changements dans le raccourcissement fractionné LV chez les animaux simulés, AoB et Deb à la semaine 5. Pour les analyses statistiques, le test Mann-Whitney U33 a été utilisé. *Valeur de p < 0,05. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Figure 8 : L’hémodynamique ventriculaire est normalisée et l’hypertrophie cardiaque est inversée par dégroupage aortique. (A) Mesures représentatives de la pression artérielle ventriculaire gauche (LV) et ventriculaire droite (RV) chez un rat 3 semaines après la bande aortique (AoB) par rapport au contrôle simulé correspondant. (B) Des images représentatives montrent une hypertrophie cardiaque chez un rat AoB 3 semaines après le bandage aortique par rapport au contrôle simulé. (C-F) Les diagrammes de boîte et de moustache montrent la pression systolique ventriculaire gauche (LVSP; C), hypertrophie LV ([LV+S]/BW; D), la pression systolique ventriculaire droite (RVSP; E) et l’hypertrophie du VR (RV/BW; F) chez les animaux simulés et AoB à 3 et 5 semaines après la chirurgie, et les paramètres normalisés (par rapport aux groupes AoB de 3 et 5 semaines) chez les rats Deb. Les cases indiquent la médiane, 25 et 75 percentiles, respectivement; les moustaches indiquent les valeurs minimales et maximales. n = 9-12 animaux ont été analysés pour des mesures hémodynamiques, et le poids cardiaque a été mesuré chez n = 7-12 rats par groupe. Pour les analyses statistiques, le test Mann-Whitney U a été utilisé. *valeur de p < 0,05. Veuillez cliquer ici pour voir une version agrandie de cette figure.

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer. Tous les co-auteurs ont vu et sont d’accord avec le contenu du manuscrit.