14.1: Via di segnalazione di Notch

Le proteine Notch sono recettori transmembrana a passaggio singolo con un dominio extracellulare che lega il ligando, un dominio transmembrana che attraversa la membrana plasmatica e un dominio intracellulare che agisce nella segnalazione.

Questi recettori agiscono per controllare le decisioni sul destino cellulare, come la proliferazione o l’apoptosi, in molti tessuti.

Lo fanno regolando più geni bersaglio specifici che sono fondamentali durante lo sviluppo embrionale animale, così come per l’omeostasi adulta.

A causa delle loro funzioni critiche, la via di segnalazione notch è un sistema di segnalazione cellulare altamente conservato presente nella maggior parte degli animali.

La segnalazione Notch richiede un’interazione diretta cellula-cellula ed è controllata da tre scissioni critiche della proteina Notch.

La prima scissione proteolitica della proteina Notch avviene nell’apparato di Golgi della cellula rispondente, e questo genera un recettore eterodimero di Notch, che viene poi trasportato sulla superficie cellulare come recettore di Notch.

La seconda scissione proteolitica si verifica quando un ligando Delta-Serrato espresso su una cellula di segnalazione interagisce con le ripetizioni simili al fattore di crescita epidermico presenti sul dominio extracellulare del recettore di Notch.

Una volta legata, la proteina Delta subisce endocitosi nella cellula di segnalazione, allungando la proteina notch e rendendola accessibile a una famiglia di metalloproteinasi per una scissione extracellulare.

La terza e ultima scissione è critica, poiché una scissione intramembrana mediata dal complesso gamma-secretasi rilascia il dominio intracellulare di Notch, noto anche come NICD, dalla membrana.

Questo NICD quindi trasloca nel nucleo e forma un complesso con una proteina legante il DNA sequenza-specifica della famiglia CSL, così come diversi altri co-attivatori trascrizionali, per attivare l’espressione dei geni bersaglio di Notch.

I geni bersaglio primari includono la famiglia Hes di repressori trascrizionali che hanno dimostrato di svolgere un ruolo essenziale nello sviluppo di molti organi durante l’embriogenesi.

Tuttavia, la segnalazione di Notch e i suoi diversi risultati dipendono da molti fattori.

Ad esempio, il livello relativo di espressione del ligando e del recettore Notch su una cellula può determinare se agirà come cellula di segnalazione o di risposta.

Inoltre, un’interazione cis tra un ligando e un recettore sulla stessa cellula può portare all’inibizione dell’intero percorso.

Allo stesso modo, l’estensione del contatto cellula-cellula nel tessuto, come elevate quantità di contatto superficiale, rispetto a contatti più bassi o solo filopodi, può anche influenzare la forza e la frequenza della segnalazione notch nella cellula che risponde.

Poiché la segnalazione Notch ha un ruolo cruciale nello sviluppo animale, qualsiasi anomalia nel suo funzionamento può portare a molte malattie nell’uomo, inclusi tumori o disturbi neurologici e dello sviluppo.