Spindle assembly occurs through three, often coexisting, pathways – the centrosome-mediated pathway, the chromatin-mediated pathway, and the microtubule-mediated pathway – collectively contributing to form a robust spindle apparatus.
In most cells, centrosomes are the primary microtubule nucleation centers. In the centrosome-mediated pathway, the G2-prophase transition triggers centrosome maturation and increased microtubule nucleation. Progressive nucleation results in a microtubule array emanating from both centrosomes. The plus-ends of these microtubules seek out and capture the chromosomes via their kinetochores.
Chromatin-mediated microtubule nucleation occurs near the chromosomes, driven by a nuclear protein, Ran-GTP, which exists at high concentrations close to the chromosomes. Ran-GTP binds to importin-beta, causing the release of its cargo, the spindle assembly factors (SAFs). SAFs promote localized microtubule nucleation in the vicinity of the chromosomes.
Existing microtubules also support further microtubule formation through the microtubule-mediated microtubule nucleation pathway. A protein complex, augmin, associates with existing microtubules and mediates the recruitment of gamma-tubulin ring complex (gammaTuRC) to initiate nucleation. The microtubule-mediated nucleation contributes to an increase in microtubule density within the spindle, adding to its robustness.
Spindle assembly results in a bipolar microtubule array containing three categories of microtubules. The kinetochore microtubules (K-MTs) tether the chromosomes to the spindle poles. The astral microtubules (A-MTs) radiate towards the cell cortex and aid in spindle positioning. The non-kinetochore microtubules (nK-MTs) fail to connect with kinetochores but serve to separate the poles and provide stability to the spindle.
Durante la divisione cellulare eucariotica, i microtubuli si assemblano attorno ai cromosomi duplicati in un array bipolare, formando l’apparato del fuso. L’assemblaggio del mandrino è aiutato da molteplici meccanismi di collaborazione.
L’assemblaggio del fuso inizia dopo che due centrosomi sono posizionati alle estremità opposte della cellula. Nelle cellule animali, i poli del fuso si trovano nei centrosomi.
I centrosomi maturano e nucleano microtubuli bipolari, dove l’estremità negativa è ancorata al polo del fuso e l’estremità positiva si irradia verso l’esterno.
Contemporaneamente, complessi enzimatici multifunzionali, chiamati M-Cdks, fosforilano diversi componenti dell’involucro nucleare, innescando la rottura dell’involucro nucleare e l’esposizione dei cromosomi condensati al citoplasma.
La nucleazione dei microtubuli nei centrosomi genera tre tipi di microtubuli. I microtubuli interpolari provengono da poli opposti le cui estremità positive si sovrappongono, creando una matrice antiparallela nella zona mediana del fuso. I microtubuli cinetocori hanno le loro estremità positive che si collegano con i cinetocori dei cromosomi esposti. I microtubuli astrali hanno le loro estremità superiori a contatto e interagiscono con la corteccia cellulare, posizionando il polo del fuso.
In assenza di centrosomi, i cromosomi mitotici aiutano nell’assemblaggio del fuso acentrosomiale. I cromosomi mitotici attivano Ran-GTP, una proteina nucleare. L’attivazione del Ran-GTP induce il rilascio di proteine stabilizzanti i microtubuli dai complessi proteici nel citosol. L’attivazione locale di questi fattori favorisce la nucleazione e la stabilizzazione localizzata dei microtubuli.
Diverse proteine motorie dipendenti dai microtubuli contribuiscono anche all’assemblaggio e alla stabilizzazione del fuso.
La dineina collega le estremità dei microtubuli astrali con i componenti della corteccia cellulare e tira i poli del fuso verso la corteccia cellulare. Nella zona mediana del fuso, la chinesina-5 si associa alle estremità superiori dei microtubuli interpolari, per farli scorrere l’uno accanto all’altro e generare una forza che allontana i poli.
La chinesina-14 lega i microtubuli interpolari nella zona mediana del fuso e genera una tensione che unisce i poli. La chinesina-4 e la chinesina-10, le cromochinine, collegano i microtubuli con i bracci cromosomici per allontanare i cromosomi dai poli.
L’equilibrio di queste forze opposte generate dalle proteine motrici determina la lunghezza finale e la posizione del fuso assemblato.
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