Metastasis is the spread of cancer cells from the original site to distant locations in the body. Cancer cells can spread via blood vessels (hematogenous) as well as lymph vessels in the body.
The epithelial-to-mesenchymal transition or EMT is a developmental process commonly observed in wound healing, embryogenesis, and cancer metastasis. EMT is induced by transforming growth factor-beta (TGF-β) or receptor tyrosine kinase (RTK) ligands, which further activates the transcription factors, such as zinc-finger proteins – Snail, Slug, Twist, and E47. These transcription factors bind to the promoter elements of genes encoding the adherens junction protein E-cadherin and downregulate them. They also recruit histone deacetylase (HDAC) to facilitate chromatin condensation and subsequent transcriptional repression of E-cadherins. Reduced E-cadherin expression results in reduced cell-cell adhesion, modulation of Rho GTPase function, and cell polarity loss, allowing cells to escape tissue constraints and enter the blood circulation.
Once the blood circulating cancer cell reaches a new site, the reverse process converts the mesenchymal-like circulating cells into tumor cells that can adhere to the new environment, leading to secondary tumor formation. This process is called mesenchymal-to-epithelial transition or MET.
The cancer cells that intravasate into blood vessels have a minimal chance to survive and metastasize. The circulating tumor cells (CTC) in the blood and lymph are routinely neutralized by the immune cells (natural killer cells, monocytes/macrophages, and neutrophils). Although the survival rate of CTCs is low, there are several factors that aid cancer cells to survive during circulation. For example, blood platelets shield the CTCs against the binding of natural killer (NK) cells. Platelets also transfer MHC or major histocompatibility complex to CTCs, allowing cancer cells to escape immune surveillance. Cancer cells can also inhibit NK cell activity by downregulating the NKG2D immunoreceptor.
Given the complexity of metastasis and genetic heterogeneity among the tumor cell population, these factors collectively make cancer difficult to cure. Creating therapeutics and treatments that specifically target stages of metastasis may lead to the reduction of the incidence of cancer deaths.
La metastasi è un processo in più fasi, in cui le cellule tumorali superano diverse sfide per diffondersi dal sito primario per formare tumori secondari nel corpo. Solo una cellula su un milione riesce a raggiungere le metastasi.
Le cellule normali sono confinate nel loro tessuto di origine dall’adesione cellula-cellula e dalla membrana basale, che è una barriera fisica presente tra i tessuti. Le cellule tumorali superano i vincoli tissutali mediante un processo chiamato transizione da epiteliale a mesenchimale o EMT.
Questa transizione attiva due fattori di trascrizione, Snail e Twist, che promuovono l’espressione dei geni coinvolti nella migrazione cellulare e sottoregolano i fattori di adesione cellulare come l’E-caderina.
Le cellule trasformate penetrano quindi nella membrana basale estendendo gli invadopodi, le sporgenze ricche di actina. Gli invadopodi secernono proteasi, che degradano la membrana basale.
Una volta liberate dai vincoli tissutali, le cellule trasformate raggiungono il vaso sanguigno modificando la matrice extracellulare.
Le cellule tumorali quindi rompono la membrana basale del vaso e si spremono attraverso le giunzioni strette delle cellule epiteliali per entrare nella circolazione sanguigna attraverso un processo chiamato intravasazione.
La maggior parte delle cellule tumorali circolanti o CTC muore durante la circolazione a causa della mancanza di adesione cellula-cellula e anche a causa della sorveglianza immunitaria. Alcune CTC secernono sostanze come la trombina e il procoagulante del cancro, per stimolare il rivestimento piastrinico intorno a loro. Questo aiuta le CTC a sfuggire allo stress da taglio durante la circolazione e anche a sfuggire alla sorveglianza immunitaria.
Inoltre, alcune CTC esprimono proteine survivina che sopprimono l’azione delle cellule natural killer citotossiche.
Inizialmente, le CTC aderiscono debolmente alle cellule endoteliali tramite molecole di adesione e rotolano lungo il rivestimento del vaso fino a formare un solido attacco al vaso. Quindi spremono attraverso il rivestimento endoteliale del vaso, digeriscono la membrana basale ed entrano in un nuovo tessuto distante attraverso un processo chiamato stravaso.
Una volta nel nuovo sito, le cellule tumorali si adattano all’ambiente del tessuto estraneo per formare microcolonie e infine proliferare per formare tumori secondari macroscopici.
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