20.11: Segnalazione mTOR e progressione del cancro

Il bersaglio nei mammiferi della rapamicina o proteina mTOR è stato scoperto nel 1994 a causa della sua interazione diretta con la rapamicina. La proteina prende il nome da un omologo del lievito chiamato TOR. Il complesso proteico mTOR nelle cellule dei mammiferi svolge un ruolo importante nel bilanciare i processi anabolici come la sintesi di proteine, lipidi e nucleotidi e i processi catabolici, come l'autofagia in risposta a segnali ambientali, come la disponibilità di nutrienti e fattori di crescita.

La via mTOR o la via di segnalazione PI3K/AKT/mTOR inizia con la fosforilazione indotta dal fattore di crescita di uno specifico recettore sulla superficie cellulare. Il recettore fosforilato trasmette segnali che determinano l'attivazione delle proteine chinasi a valle: PI3K, Akt e il complesso mTOR 1 o mTORC1.

All'attivazione, mTORC1 regola la sintesi proteica principalmente attraverso la fosforilazione della proteina 1 legante il fattore di iniziazione eucariotico 4E o 4EBP1 e della chinasi ribosomiale S6 p70 1 o S6K1. Attraverso l'attivazione di S6K1, mTORC1 regola anche l'attività del fattore di trascrizione - proteina legante l'elemento responsivo agli sterolo o SREBP, che regola ulteriormente la sintesi dei lipidi in una cellula in crescita. Inoltre, S6K1 è coinvolto anche nell'attivazione della carbamil-fosfato sintetasi (CAD), che svolge un ruolo critico nella via di sintesi de novo della pirimidina.

Oltre alla sintesi delle macromolecole, è stato dimostrato che mTORC1 regola anche il metabolismo e la biosintesi mitocondriale. Facilita la crescita delle cellule tumorali spostando il metabolismo del glucosio alla glicolisi anziché alla fosforilazione ossidativa, un processo chiamato effetto Warburg, per aiutare le cellule tumorali a generare l’energia necessaria per la loro rapida crescita e proliferazione.

In assenza di nutrienti essenziali, le cellule attivano l’autofagia per fornire componenti di base come gli aminoacidi al macchinario cellulare. È stato dimostrato che l'inibizione di mTORC1 aumenta l'autofagia, mentre la stimolazione di mTORC1 riduce l'autofagia.

A causa dei suoi vari ruoli nelle funzioni cellulari, la deregolamentazione nella segnalazione mTOR non solo è stata implicata nella progressione del cancro ma anche in molte altre malattie, tra cui l’invecchiamento e il diabete.

Tutte le cellule eucariotiche devono regolare la loro crescita in base ai segnali provenienti dal loro ambiente.

Alcuni geni, come il bersaglio meccanicistico della rapamicina, o mTOR, rispondono a vari fattori per regolare i processi cellulari fondamentali, tra cui la disponibilità di nutrienti, fattori di crescita e stress cellulare.

mTOR è una grande proteina chinasi di cellule di mammifero che esiste in due complessi multiproteici funzionalmente distinti: il complesso mTOR 1 o mTORC1 e il complesso mTOR 2 o mTORC2.

All'interno di una rete di segnalazione mTOR immensamente complessa, la via PI(3)K/AKT/mTOR svolge un ruolo cruciale nel controllo della crescita cellulare.

Dopo la stimolazione mediante il legame dell'insulina o dei fattori di crescita insulino-simili, le tirosin-chinasi recettoriali sulla superficie cellulare attivano la molecola di segnalazione a valle: fosfatidilinositolo 3-chinasi o PI(3)K.

Il PI(3)K attivo genera fosfatidilinositolo 3,4,5-trisfosfato o PIP3, che consente alla chinasi 1 dipendente dal 3-fosfoinositide o PDK1 di fosforilare e attivare un'altra proteina chiamata AKT.

La proteina attiva AKT, a sua volta, fosforila e inibisce l'attività del complesso tuberina-amartina o complesso TSC che sopprime la crescita.

Il complesso TSC ha un'attività attivante la GTPasi. Nel suo stato attivo, converte RHEB, una proteina legata alla membrana lisosomiale, da uno stato attivo a uno inattivo, mantenendo quindi mTORC1 nel suo stato inattivo.

Quando AKT inattiva il complesso TSC, RHEB può rimanere in uno stato attivo legato al GTP. Il RHEB attivo può attivare ulteriormente mTORC1.

L'attivo mTORC1 supporta la crescita e la proliferazione cellulare sovraregolando la biosintesi di macromolecole, come proteine e lipidi, e riducendo l'autofagia.

A causa del suo ruolo chiave nella crescita e nel metabolismo cellulare, le cellule tumorali spesso sfruttano la via di segnalazione mTOR per facilitare la crescita sostenuta delle cellule tumorali. Pertanto, si è comunemente scoperto che i geni nelle vie di segnalazione mTOR sono mutati nei tumori umani.

Tali mutazioni portano ad un'attivazione anomala della via mTOR anche in assenza di segnali appropriati.

Di conseguenza, le cellule tumorali che sfruttano questo percorso possono eludere l'autofagia e sintetizzare più proteine e lipidi per supportare la progressione precoce del tumore.