20.11:

20.11: Via di segnalazione di mTOR e progressione del tumore

mTOR Signaling and Cancer Progression

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Molecular Biology

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mTOR Signaling and Cancer Progression

20.10: Loss of Tumor Suppressor Gene Functions

20.12: Cancer Stem Cells and Tumor Maintenance

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03:03 min

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April 07, 2021

Overview

The mammalian target of rapamycin or mTOR protein was discovered in 1994 due to its direct interaction with rapamycin. The protein gets its name from a yeast homolog called TOR. The mTOR protein complex in mammalian cells plays a major role in balancing anabolic processes such as synthesis of proteins, lipids, and nucleotides and catabolic processes, such as autophagy in response to environmental cues, such as availability of nutrients and growth factors.

The mTOR pathway or the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway begins with the growth-factor-induced phosphorylation of a specific cell-surface receptor. The phosphorylated receptor transmits signals that result in the activation of downstream protein kinases— PI3K, Akt, and mTOR complex 1 or mTORC1.

Upon activation, mTORC1 upregulates protein synthesis mainly through the phosphorylation of the eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1 or 4EBP1 and the p70 ribosomal S6 kinase 1 or S6K1. Via activation of S6K1, mTORC1 also regulates the activity of transcription factor – sterol responsive element binding protein or SREBP, which further regulates the synthesis of lipids in a growing cell. In addition, S6K1 is also involved in the activation of carbamoyl-phosphate synthetase (CAD), which plays a critical role in the de novo pyrimidine synthesis pathway.

Besides synthesis of the macromolecules, mTORC1 has also been shown to regulate mitochondrial metabolism and biosynthesis. It facilitates tumor cell growth by shifting glucose metabolism to glycolysis instead of oxidative phosphorylation, a process called the Warburg effect, to help the tumor cells generate the energy needed for their rapid growth and proliferation.

In the absence of essential nutrients, cells activate autophagy to supply basic components such as amino acids to the cellular machinery. Inhibition of mTORC1 has been shown to increase autophagy, whereas stimulation of mTORC1 reduces autophagy.

Due to its varied roles in cellular functions, deregulation in mTOR signaling has not only been implicated in the progression of cancer but also several other diseases including, aging and diabetes.

Transcript

Tutte le cellule eucariotiche devono regolare la loro crescita in base ai segnali provenienti dal loro ambiente.

Alcuni geni, come il bersaglio meccanicistico della rapamicina, o mTOR, rispondono a vari fattori per regolare i processi cellulari fondamentali, tra cui la disponibilità di nutrienti, fattori di crescita e stress cellulare.

mTOR è una grande proteina chinasi di cellule di mammifero che esiste in due complessi multiproteici funzionalmente distinti: il complesso mTOR 1 o mTORC1 e il complesso mTOR 2 o mTORC2.

All’interno di una rete di segnalazione mTOR immensamente complessa, la via PI(3)K/AKT/mTOR svolge un ruolo cruciale nel controllo della crescita cellulare.

Dopo la stimolazione mediante il legame dell’insulina o dei fattori di crescita insulino-simili, le tirosin-chinasi recettoriali sulla superficie cellulare attivano la molecola di segnalazione a valle: fosfatidilinositolo 3-chinasi o PI(3)K.

Il PI(3)K attivo genera fosfatidilinositolo 3,4,5-trisfosfato o PIP3, che consente alla chinasi 1 dipendente dal 3-fosfoinositide o PDK1 di fosforilare e attivare un’altra proteina chiamata AKT.

La proteina attiva AKT, a sua volta, fosforila e inibisce l’attività del complesso tuberina-amartina o complesso TSC che sopprime la crescita.

Il complesso TSC ha un’attività attivante la GTPasi. Nel suo stato attivo, converte RHEB, una proteina legata alla membrana lisosomiale, da uno stato attivo a uno inattivo, mantenendo quindi mTORC1 nel suo stato inattivo.

Quando AKT inattiva il complesso TSC, RHEB può rimanere in uno stato attivo legato al GTP. Il RHEB attivo può attivare ulteriormente mTORC1.

L’attivo mTORC1 supporta la crescita e la proliferazione cellulare sovraregolando la biosintesi di macromolecole, come proteine e lipidi, e riducendo l’autofagia.

A causa del suo ruolo chiave nella crescita e nel metabolismo cellulare, le cellule tumorali spesso sfruttano la via di segnalazione mTOR per facilitare la crescita sostenuta delle cellule tumorali. Pertanto, si è comunemente scoperto che i geni nelle vie di segnalazione mTOR sono mutati nei tumori umani.

Tali mutazioni portano ad un’attivazione anomala della via mTOR anche in assenza di segnali appropriati.

Di conseguenza, le cellule tumorali che sfruttano questo percorso possono eludere l’autofagia e sintetizzare più proteine e lipidi per supportare la progressione precoce del tumore.

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MTOR Segnalazione MTOR Via PI3K/AKT/mTOR MTORC1 Sintesi proteica Sintesi lipidica Sintesi nucleotidica Autofagia Effetto Warburg Progressione del cancro Invecchiamento Diabete