20.13: Modelli murini per lo studio del tumore

Mouse Models of Cancer Study
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Molecular Biology
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Mouse Models of Cancer Study

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02:43 min
April 07, 2021

Overview

Mice have long served as models for studying human biology and pathology because of their phylogenetic and physiological similarity with humans. They are also easy to maintain and breed in the laboratory, and hence, many inbred strains are now available for research. Studies on mice have contributed immeasurably to our understanding of cancer biology.

The development of transgenic, knockout, and knock-in mice has led to an exponential increase in their use as model organisms in research, including cancer research. A gene-of-interest can be added or deleted from a mouse’s genome using genetic engineering techniques, and if it causes tumor initiation in mice, it is highly likely to be a cancer-critical gene in humans. In addition, mouse models such as reporter mice can also be used to study the crucial stages of tumor initiation and their progression to aggressive cancers. In such mice, a reporter gene with luminescence or fluorescence tags is inserted into the cells under study to monitor their growth and proliferation.

Pre-clinical studies in mouse models serve as a perfect step between in vitro studies on cell cultures and clinical studies in humans. They can be used for investigating in vivo pharmacokinetics, toxicity, and anti-tumor efficacy of numerous chemotherapeutic agents before any of the drugs go to clinical trials. However, since mouse tumor cells or immune responses may not exactly represent the tumorigenic process in humans, mouse models have been developed that can closely mimic the tumor progression and immune responses in humans, for example, human tumor xenografts in immunocompromised mice or humanized mouse models.

In vivo testing in animals, including mice, can often raise ethical concerns. While it is true that experimentation in animals causes suffering, the benefits of animal experimentation in drug discovery are undeniable. Therefore, animal studies should be strictly avoided wherever alternative testing methods are available. In addition, experiments on animals should only be conducted after in vitro studies have been successfully performed on suitable cell lines.

Transcript

I topi e gli esseri umani condividono varie caratteristiche anatomiche, cellulari e molecolari. Mostrano anche circa l’80% di ortologia nelle loro regioni codificanti, rendendo i topi buoni organismi modello per la ricerca sul cancro umano.

I ricercatori possono ingegnerizzare geneticamente il genoma di un topo per mutare, eliminare o sovraesprimere potenziali geni cancerogeni. Tali topi transgenici sono uno strumento prezioso per studiare l’effetto di geni alterati nello sviluppo e nella progressione del tumore.

Ad esempio, un potenziale oncogene può essere integrato nel genoma del topo insieme a un promotore appropriato. Se la sovraespressione del gene porta allo sviluppo di un tumore nel topo, indica il potenziale oncogeno del gene di interesse.

Allo stesso modo, un topo knockout che manca di un potenziale gene oncosoppressore può aiutare i ricercatori a comprendere il significato del gene nella crescita del tumore.

Tuttavia, la maggior parte dei geni oncosoppressori svolge un ruolo essenziale nello sviluppo precoce del topo. Pertanto, un topo knockout in cui un gene oncosoppressore cruciale è silenziato potrebbe non sopravvivere fino all’età adulta.

In tali casi è possibile utilizzare modelli murini condizionali. Qui, un gene di interesse viene specificamente inattivato solo in cellule tissutali bersaglio o in un certo stadio di sviluppo.

I modelli murini, chiamati modelli reporter, sono progettati per co-esprimere un gene con un gene reporter fluorescente o luminescente.

L’espressione simultanea del gene reporter con un gene di interesse, come un oncogene, fa illuminare le cellule. I ricercatori possono quindi monitorare qualsiasi proliferazione anomala delle cellule monitorando la luminescenza cellulare.

I topi fungono anche da modelli importanti per i test preclinici di nuovi farmaci contro vari tipi di cancro.

Ad esempio, nel modello murino xenotrapianto, le cellule tumorali umane vengono prima trapiantate in un topo immunocompromesso. Una volta che le cellule si sviluppano in un tumore di dimensioni adeguate, un farmaco viene introdotto nel topo e il suo effetto sulle cellule tumorali può essere studiato in vivo.

Sebbene sia uno strumento di ricerca molto importante, l’uso di topi con un sistema immunitario dell’ospite compromesso non rappresenta veramente le condizioni all’interno di un paziente reale.

Per superare questo problema, gli scienziati hanno sviluppato modelli chiamati topi umanizzati, che sono stati modificati per trasportare geni, cellule o tessuti umani per imitare un sistema immunitario umano funzionale.

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