20.13: Modelli murini per lo studio del tumore

I topi e gli esseri umani condividono varie caratteristiche anatomiche, cellulari e molecolari. Mostrano anche circa l’80% di ortologia nelle loro regioni codificanti, rendendo i topi buoni organismi modello per la ricerca sul cancro umano.

I ricercatori possono ingegnerizzare geneticamente il genoma di un topo per mutare, eliminare o sovraesprimere potenziali geni cancerogeni. Tali topi transgenici sono uno strumento prezioso per studiare l’effetto di geni alterati nello sviluppo e nella progressione del tumore.

Ad esempio, un potenziale oncogene può essere integrato nel genoma del topo insieme a un promotore appropriato. Se la sovraespressione del gene porta allo sviluppo di un tumore nel topo, indica il potenziale oncogeno del gene di interesse.

Allo stesso modo, un topo knockout che manca di un potenziale gene oncosoppressore può aiutare i ricercatori a comprendere il significato del gene nella crescita del tumore.

Tuttavia, la maggior parte dei geni oncosoppressori svolge un ruolo essenziale nello sviluppo precoce del topo. Pertanto, un topo knockout in cui un gene oncosoppressore cruciale è silenziato potrebbe non sopravvivere fino all’età adulta.

In tali casi è possibile utilizzare modelli murini condizionali. Qui, un gene di interesse viene specificamente inattivato solo in cellule tissutali bersaglio o in un certo stadio di sviluppo.

I modelli murini, chiamati modelli reporter, sono progettati per co-esprimere un gene con un gene reporter fluorescente o luminescente.

L’espressione simultanea del gene reporter con un gene di interesse, come un oncogene, fa illuminare le cellule. I ricercatori possono quindi monitorare qualsiasi proliferazione anomala delle cellule monitorando la luminescenza cellulare.

I topi fungono anche da modelli importanti per i test preclinici di nuovi farmaci contro vari tipi di cancro.

Ad esempio, nel modello murino xenotrapianto, le cellule tumorali umane vengono prima trapiantate in un topo immunocompromesso. Una volta che le cellule si sviluppano in un tumore di dimensioni adeguate, un farmaco viene introdotto nel topo e il suo effetto sulle cellule tumorali può essere studiato in vivo.

Sebbene sia uno strumento di ricerca molto importante, l’uso di topi con un sistema immunitario dell’ospite compromesso non rappresenta veramente le condizioni all’interno di un paziente reale.

Per superare questo problema, gli scienziati hanno sviluppato modelli chiamati topi umanizzati, che sono stati modificati per trasportare geni, cellule o tessuti umani per imitare un sistema immunitario umano funzionale.