20.16:

20.16: Terapie tumorali mirate

Targeted Cancer Therapies

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Targeted Cancer Therapies

20.15: Cancer Therapies

20.17: Treatment Resistant Cancers

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02:57 min

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April 07, 2021

The targeted cancer therapies, also known as “molecular targeted therapies,” take advantage of the molecular and genetic differences between the cancer cells and the normal cells. It needs a thorough understanding of the cancer cells to develop drugs that can target specific molecular aspects that drive the growth, progression, and spread of cancer cells without affecting the growth and survival of other normal cells in the body.

There are several types of targeted therapies against specific molecular targets to treat different kinds of cancers.

Angiogenesis inhibitors

Angiogenesis plays a huge role in the tumor microenvironment by providing necessary oxygen and nutrients to the growing tumor cells. Therefore, the use of specific inhibitors, such as bevacizumab that can bind circulating vascular endothelial growth factors and block the formation of new blood vessels, can help to restrict the growth of tumor cells.

Monoclonal antibodies

Another commonly used strategy against cancer is the use of monoclonal antibodies, such as alemtuzumab, trastuzumab, and cetuximab, that can directly target tumor cells. While some of these antibodies target a specific marker on the cancer cells, others just improve the immune response in the body.

Proteasome inhibitors

The ubiquitin-proteasome pathway plays a crucial role in apoptosis, cell survival, cell-cycle progression, DNA repair, and antigen presentation in eukaryotic cells. Inhibitors of this pathway, such as bortezomib, carfilzomib, and ixazomib, are successfully used to treat myeloma and mantle-cell lymphoma (MCL).

Signal transduction inhibitors

Most cancer cells have abnormal signal transduction pathways that lead to their uncontrolled cell growth, proliferation, and survival. The development of drugs that can inhibit the aberrant signal transduction elements in the cancer cells, such as the surface receptors or the downstream effectors, such as kinases, is a promising avenue for targeted therapy. For example, epidermal growth factor receptor or EGFR is a transmembrane receptor tyrosine kinase that is abnormally expressed in some cases of cancer. Gefitinib, an FDA-approved drug, is a EGFR inhibitor that is successfully used for the treatment of non-small cell lung cancer.

Transcript

Le terapie antitumorali tradizionali, come la chemioterapia e la radioterapia, non sono altamente selettive nel colpire le cellule tumorali e, quindi, hanno vari effetti collaterali anche sulle cellule normali del corpo.

Al contrario, le terapie antitumorali mirate utilizzano farmaci progettati per colpire specifiche strutture molecolari che sono presenti solo nelle cellule tumorali e sono assenti nelle cellule normali.

Ad esempio, le cellule sane hanno due geni separati, BCR e ABL1. Nella leucemia mieloide cronica, la traslocazione cromosomica fonde una parte del gene BCR con il gene ABL1, portando alla sintesi della proteina di fusione BCR/ABL1.

Questa proteina di fusione anomala guida la proliferazione cellulare incontrollata e provoca un numero eccessivo di globuli bianchi nel flusso sanguigno.

L’imatinib mesilato è un inibitore della chinasi a piccola molecola che può colpire specificamente la proteina di fusione BCR/ABL1, impedendone l’attività e le vie di segnalazione a valle che controllano la proliferazione cellulare.

Il farmaco inibisce anche la proteina ABL1 nelle cellule sane, ma ulteriori tirosin-chinasi ridondanti in tali cellule coprono la perdita di funzione della proteina ABL.

L’imatinib mesilato è un esempio di terapia molecolare mirata di successo contro il cancro con un tasso di risposta fino al 90%.

La terapia mirata viene utilizzata anche in alcuni casi di carcinoma mammario e ovarico che hanno geni oncosoppressori inattivi, BRCA1 e BRCA2.

Le cellule tumorali con proteine BRCA1 e BRCA2 inattive si basano sulla poli (ADP-ribosio) polimerasi o sull’enzima PARP per la riparazione e la sopravvivenza del DNA.

Ciò significa che i farmaci in grado di inibire selettivamente l’attività dell’enzima PARP possono bloccare in modo permanente la riparazione del DNA nelle cellule tumorali carenti di BRCA1 e BRCA2. Al contrario, le cellule sane rimangono inalterate a causa della via di riparazione del DNA BRCA1 e BRCA2 attiva.

Gli anticorpi monoclonali diretti contro le proteine specifiche del tumore possono essere utilizzati anche per la terapia mirata. Ad esempio, l’anticorpo trastuzumab viene utilizzato per inibire l’attività della sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano due o HER2, una proteina tirosin-chinasica recettore in alcuni pazienti con carcinoma mammario.

Tuttavia, poiché le cellule normali esprimono anche la proteina HER2, la terapia mirata con HER2 può anche influenzare le cellule normali e causare effetti collaterali.

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