20.17:

20.17: Tumori resistenti al trattamento

Treatment Resistant Cancers

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JoVE Core Molecular Biology

Treatment Resistant Cancers

20.16: Targeted Cancer Therapies

20.18: Combination Therapies and Personalized Medicine

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02:56 min

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April 07, 2021

Cancer is the second leading cause of death in the United States. A cancer cell is genetically unstable and hence can mutate faster. They can also modify their microenvironment and escape immune surveillance. The difficulties in treating cancer are further compounded by the emergence of rapid resistance to anticancer drugs. The most common ways to attain resistance in cancer cells include alteration in drug transport and metabolism, modification of drug target, elevated DNA damage response, or impaired apoptosis.

Origin of resistant cells

Given the heterogeneous nature of the cancer cells, a tumor can have various cancer cell subpopulations, each with distinct genetic fingerprints. Some of these cells may have pre-existing mutations or acquire new mutations that confer them drug resistance. Under therapeutic pressure, cancer cells obey the Darwinian law of evolution, and only the cells that are most adaptive and resistant to treatment survive and multiply to take over other susceptible cancer cell subpopulations.

Models for cancer resistance

Two models are put forward to explain resistance to anticancer drugs. One is the cancer stem cells (CSC) model, and another is the Environment-mediated drug resistance (EMDR) model.

Cancer stem cells or CSCs are quiescent cells with increased DNA repair efficiency, altered cell cycle parameters, or overexpression of anti-apoptotic properties or drug transporters. In this model, drug resistance is mostly caused by the intrinsic or acquired resistance of accumulating CSCs and not all cancer cells within a tumor.

In the Environment-mediated drug resistance (EMDR) model, cancer cells interact with the surrounding environment to enter a quiescent or dormant state to escape the drugs. Inside their protective zone composed of the tumor microenvironment, cancer cells undergo genetic changes until they acquire resistant phenotype. The cells can then relapse once the drug is withdrawn.

Transcript

L’instabilità genetica consente alle cellule tumorali di acquisire resistenza ai farmaci terapeutici a un ritmo rapido.

Ad esempio, mentre il trattamento farmacologico iniziale può eliminare la maggior parte delle cellule tumorali, una piccola frazione di cellule mutanti resistenti, chiamate persistenti, può tollerare il trattamento farmacologico e dividersi per formare un altro tumore. Tutte le cellule di questo nuovo tumore sono ora resistenti al farmaco iniziale, con conseguente fallimento terapeutico.

Le cellule tumorali utilizzano diverse strategie per sviluppare resistenza al trattamento.

Il primo è l’inibizione dell’attivazione dei farmaci. Ad esempio, il farmaco citosina arabinoside usato per trattare la leucemia mieloide acuta deve essere attivato a livello intracellulare da più eventi di fosforilazione. Le cellule tumorali con mutazioni in questa via di attivazione possono inibire l’attivazione della citosina arabinoside, portando alla resistenza ai farmaci.

La seconda strategia è la modifica del bersaglio farmacologico. Si consideri l’enzima topoisomerasi II, che riduce il superavvolgimento del DNA e consente una replicazione più fluida del DNA nelle cellule. Alcuni farmaci antitumorali prendono di mira e inibiscono l’attività della topoisomerasi al fine di bloccare la replicazione del DNA nelle cellule tumorali in rapida divisione.

Tuttavia, le cellule tumorali resistenti possono mutare l’enzima topoisomerasi II in modo tale che non possa più legarsi al farmaco, rendendo il farmaco inefficace.

La terza strategia di resistenza ai farmaci è un aumento dell’efflusso di farmaci dalle cellule tumorali. Ad esempio, il gene MDR1 codifica per un trasportatore a cassetta legante l’ATP, o trasportatore ABC, in grado di pompare farmaci lipofili fuori dalla cellula. Le cellule tumorali resistenti spesso sovraesprimono il trasportatore, riducendo la concentrazione intracellulare del farmaco.

I trasportatori Mdr1 possono effondere un’ampia gamma di farmaci utilizzati nella chemioterapia e provocare resistenza multifarmaco nelle cellule tumorali.

La quarta strategia di resistenza consiste nell’elevare la risposta al danno del DNA. Alcuni farmaci alchilanti metilano il nucleotide guanina in O6-metilguanina, causando mutazioni di disadattamento nelle cellule tumorali.

Le cellule tumorali resistenti possono sovraesprimere un enzima chiamato O6-metilguanina metiltransferasi, o MGMT, che converte la base modificata in guanina prima che le mutazioni vengano trasmesse alla generazione successiva, annullando così l’azione del farmaco.

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