5.2: Sostituzione nucleofila

Parte 1: Studio delle reazioni di S_N1

Struttura ad alogenuri alchilici:

1. Misurare 2 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in ciascuna delle tre provette.
2. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano nella prima provetta. Aggiungere 2 gocce di 2-bromobutano nella seconda provetta.
3. Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza provetta finale.
4. Tappo e agitare ogni provetta.
5. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Uscita dagli effetti di gruppo:

1. Misurare 2 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in ciascuna delle due provette.
2. Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella prima provetta e 2 gocce di 2-cloro-2-metilpropano nella seconda provetta.
3. Tappo e agitare ogni provetta.
4. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Effetti di polarità del solvente:

1. Misurare 2 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto nella prima provetta e misurare 2 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo al 5%/acetone al 95% nella seconda provetta.
2. Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano in entrambe le provette.
3. Tappo e agitare ogni provetta.
4. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Determinazione della legge del tasso S_N1:

1. Misurare 0,5 mL di una soluzione di 0,1 M di 2-cloro-2-metilpropano in etanolo nella prima provetta.
2. Misurare 0,5 mL di una soluzione da 0,2 M di 2-cloro-2-metilpropano in etanolo nella seconda provetta.
3. Aggiungere 1,0 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo assoluto in entrambe le provette.
4. Misurare attentamente il tempo necessario per osservare nuvolosità o precipitazioni.
5. Misurare 1,0 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo nella terza provetta.
6. Nella quarta provetta, misurare 0,5 mL di una soluzione da 0,1 M di nitrato d'argento in etanolo e aggiungere altri 0,5 ml di etanolo.
7. In entrambe le provette, aggiungere 1,0 ml di 0,1 M 2-cloro-2-metilpropano in etanolo e misurare attentamente il tempo necessario per osservare la nuvolosità o le precipitazioni.

Parte 2: Studio delle reazioni S_N2

Struttura ad alogenuri alchilici:

1. Misurare 2 ml di ioduro di sodio al 15% in acetone in ciascuna delle tre provette.
2. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano nella prima provetta.
3. Aggiungere 2 gocce di 2-bromobutano nella seconda provetta.
4. Infine, aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza provetta finale.
5. Tappo e agitare ogni provetta.
6. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Effetti sterici:

1. Misurare 1 mL di ioduro di sodio al 15% in soluzione di acetone in ciascuna delle due provette.
2. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano nella prima provetta e aggiungere 2 gocce di neopentil bromuro nella seconda provetta.
3. Tappo e agitare ogni provetta.
4. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Uscita dagli effetti di gruppo:

1. Misurare 1 mL di ioduro di sodio al 15% in soluzione di acetone in ciascuna delle due provette.
2. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano nella prima provetta e aggiungere 2 gocce di 1-clorobutano nella seconda provetta.
3. Tappo e agitare ogni provetta.
4. Nota il momento in cui compaiono i primi segni di nuvolosità o precipitato.

Determinazione della legge del tasso S_N2:

1. Misurare 1,0 ml di ioduro di sodio al 15% in soluzione di acetone in due provette.
2. Aggiungere 0,1 mL di 1,0 M di soluzione di 1-bromobutano in acetone nella prima provetta.
3. Misura attentamente il tempo necessario per osservare il primo segno di nuvolosità.
4. Nella seconda provetta, aggiungere 0,1 mL di una soluzione da 2,0 M di 1-bromobutano in acetone.
5. Misura attentamente il tempo necessario per osservare il primo segno di nuvolosità.
6. Misurare 1,0 mL di 1,0 M 1-bromobutano in acetone nella terza e quarta provetta.
7. Aggiungere 0,1 mL di ioduro di sodio al 7,5 % in soluzione di acetone nella terza provetta.
8. Misura attentamente il tempo necessario per osservare il primo segno di nuvolosità.
9. Nella quarta provetta, aggiungere 0,1 mL di ioduro di sodio al 15% in soluzione di acetone e misurare attentamente il tempo necessario per osservare il primo segno di torbidità.

La sostituzione nucleofila è una delle reazioni più fondamentali utilizzate nella sintesi organica.

Un "nucleofilo" è una specie ricca di elettroni. In una sostituzione nucleofila, un nucleofilo reagisce con un alogenuro alchilico per formare un prodotto con un nuovo gruppo funzionale. Questa reazione è il punto di partenza per una vasta gamma di sintesi organiche.

Questo video illustrerà i principi di due categorie di sostituzioni nucleofile, dimostrerà gli effetti di diversi reagenti sulla velocità di reazione per ciascuna e discuterà alcune applicazioni.

La sostituzione nucleofila richiede due reagenti: un alcano funzionalizzato e un nucleofilo.

L'alcano funzionalizzato può essere un alcol o un alogenuro solfonico, ma di solito è un alogenuro alchilico. In un alogenuro alchilico, il carbonio legato all'alogeno è chiamato carbonio "alfa" e deve essere ibridato sp3 per andare incontro a sostituzione nucleofila. Qualsiasi carbonio legato all'alfa è un carbonio "beta". È importante sottolineare che l'alogeno è un potente gruppo che ritira elettroni e che causa la povertà di elettroni del carbonio alfa. Il carbonio alfa è quindi un "elettrofilo", il che significa che ha una carenza di elettroni e può accettarne di più.

Un "nucleofilo" è l'opposto; una specie in grado di donare elettroni. Di solito è un gruppo funzionale caricato negativamente, come uno ione cloruro, o l'anione di un sale organico, come uno ione acetato. I nucleofili generalmente contengono coppie di elettroni non condivise.

In una sostituzione nucleofila, il nucleofilo reagisce con l'alogenuro alchilico attaccando il carbonio alfa elettrofilo. Il nucleofilo agisce come una base di Lewis, donando una coppia di elettroni al carbonio alfa. Nel frattempo, il legame tra il carbonio alfa e l'alogeno si rompe. Gli elettroni originariamente in quel legame si uniscono all'alogeno per formare un gruppo uscente di alogenuri.

Una sostituzione nucleofila può avvenire attraverso uno dei due meccanismi. Il primo inizia con un lento attacco nucleofilo sul retro del carbonio alfa - il lato opposto all'alogeno - seguito dalla rapida partenza del gruppo uscente. Poiché sia l'alogenuro alchilico che il nucleofilo prendono parte al passaggio lento, questo meccanismo è chiamato "sostituzione: nucleofila bimolecolare" o "SN2", in breve. Il meccanismo SN2 si conclude con gli altri legami sul carbonio alfa che cambiano il loro orientamento e invertono la configurazione. Poiché il nucleofilo attacca solo la parte posteriore del carbonio alfa, il meccanismo produce un solo stereoisomero invertito del prodotto.

L'altro meccanismo inizia con la lenta dissociazione dell'alogenuro alchilico in un gruppo uscente e in un "carbocatione", un carbonio altamente reattivo e caricato positivamente. A differenza del meccanismo SN2, il nucleofilo può attaccare da entrambi i lati. Entrambi gli stereoisomeri vengono prodotti, una distinzione rilevata sperimentalmente misurando la rotazione ottica. Poiché solo una molecola, l'alogenuro alchilico, prende parte al passo lento, questo meccanismo è chiamato "sostituzione, nucleofilo unimolecolare" o "SN1".

Ora che abbiamo visto i meccanismi della sostituzione nucleofila, esploriamo come si applica a diversi reagenti in condizioni diverse.

In questa sezione, esamineremo gli effetti della struttura dell'alogenuro alchilico, della selezione del gruppo di uscita e della polarità del solvente sul meccanismo SN1. Le condizioni sono state scelte per sopprimere le reazioni SN2.

In primo luogo, studiamo l'effetto della struttura dell'alogenuro alchilico. Misurare 2 mL di nitrato d'argento 0,1 M in etanolo assoluto in tre provette.

Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta, 2 gocce di 2-bromobutano alla seconda provetta e due gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza provetta. Registrare l'ora in cui inizia la reazione.

Applicare un tappo su ogni tubo e agitare.

Registrare il momento in cui la soluzione diventa torbida o appare un precipitato, indicando la formazione di bromuro d'argento insolubile.

Successivamente, passiamo agli effetti dei diversi gruppi di abbandono. Misurare 2 mL di nitrato d'argento 0,1 M in etanolo assoluto in due provette.

Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella prima provetta e 2 gocce di 2-cloro-2-metilpropano nella seconda. Come prima, registrare l'ora in cui inizia la reazione, applicare un tappo a ciascun tubo, agitare e registrare l'ora in cui appare un precipitato.

Infine, per studiare l'effetto di diversi solventi, misurare 2 mL di nitrato d'argento 0,1 M in etanolo assoluto in una provetta. Misurare 2 ml di nitrato d'argento 0,1 M in acetone al 95% in una seconda provetta. Aggiungere 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano in ciascuna provetta.

Anche in questo caso, registrare l'ora in cui inizia la reazione, tappare e scuotere ogni provetta e registrare l'ora in cui appare un precipitato.

La velocità di una reazione SN1 dipende fortemente dalla natura dell'alogenuro alchilico e del solvente.

Innanzitutto, esaminiamo la struttura dell'alogenuro alchilico. In questa dimostrazione, il 2-bromo-2-metilpropano ha reagito a una velocità molto più veloce del 2-bromobutano, che a sua volta ha reagito più velocemente dell'1-bromobutano.

Questi risultati derivano dalla natura dell'intermedio carbocatione formatosi nella lenta fase iniziale del meccanismo SN1. I carbocationi si stabilizzano disperdendo la carica positiva del carbonio alfa sui carboni beta attraverso la polarizzazione e l'iperconiugazione. Questo effetto stabilizzante è maggiore negli alogenuri alchilici terziari, che hanno diversi atomi di carbonio beta e che quindi formano carbocationi alla velocità più veloce durante una reazione SN1. Gli alogenuri alchilici secondari e primari hanno effetti di stabilizzazione progressivamente più piccoli e quindi velocità di reazione progressivamente più basse.

Ora esploriamo il gruppo di partenza. In questa dimostrazione, il 2-bromo-2-metilpropano ha reagito a una velocità maggiore rispetto al 2-cloro-2-metilpropano.

Questo perché il bromo forma un legame più debole con il carbonio alfa rispetto al cloro. Più in generale, gli alogeni che si trovano più in basso nella tavola periodica formano legami più deboli rispetto a quelli che si trovano più in alto nella tavola. La velocità della fase iniziale di dissociazione in un meccanismo SN1 aumenta con la diminuzione della forza di legame. Questa tendenza è comune a entrambi i meccanismi SN1 e SN2.

Passiamo ora agli effetti dei solventi. In questa dimostrazione, la reazione tra il 2-bromo-2-metilpropano e il nitrato d'argento è avvenuta a una velocità maggiore quando disciolti in etanolo che in acetone.

L'etanolo è altamente polare e protico: ha un atomo di idrogeno terminale elettropositivo ed è quindi in grado di formare legami idrogeno. È quindi più efficace nello stabilizzare sia il carbocatione che il gruppo uscente rispetto all'acetone, che è meno polare e aprotico. Generalmente, le velocità di reazione SN1 aumentano con la polarità del solvente.

Esploriamo ora gli effetti della struttura dell'alogenuro alchilico, del gruppo uscente e della polarità del solvente sul meccanismo SN2. Ancora una volta, sono state scelte le condizioni per sopprimere le reazioni SN1.

Iniziamo studiando l'effetto della struttura alchilica attorno al carbonio alfa. Misurare 2 ml di ioduro di sodio al 15% in acetone in tre provette. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta, 2 gocce di 2-bromobutano nella seconda e 2 gocce di 2-bromo-2-metilpropano nella terza. Registrare il tempo necessario affinché il precipitato, il bromuro di sodio, si formi come prima.

Successivamente, esaminiamo l'effetto della struttura alchilica attorno al carbonio beta. Misurare 1 mL di ioduro di sodio al 15% in acetone in due provette. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano alla prima provetta e 2 gocce di neopentile bromuro alla seconda. Registrare il tempo di reazione come prima.

Infine, passiamo agli effetti di polarità del solvente. Aggiungere 1 mL di ioduro di sodio al 15% in etanolo nella prima provetta e 1 mL di ioduro di sodio al 15% in acetone nella seconda. Aggiungere 2 gocce di 1-bromobutano a entrambi e registrare il tempo necessario per la formazione di un precipitato.

Innanzitutto, esaminiamo la struttura alchilica attorno al carbonio alfa. In questo esempio, l'1-bromobutano ha reagito alla velocità più veloce, il 2-bromobutano ha reagito più lentamente e il 2-bromo-2-metilpropano più lentamente di tutti. Questi risultati sono opposti a quelli trovati nelle reazioni SN1.

La differenza è dovuta alla geometria. L'aumento del numero di atomi di carbonio beta riduce l'area esposta sul carbonio alfa su cui può verificarsi un attacco nucleofilo di retromarcia. Questo fenomeno è chiamato "impedimento sterico". Gli alogenuri alchilici primari sono i meno ostacolati stericamente e sperimentano i tassi più rapidi di reazione SN2, mentre gli alogenuri alchilici terziari sono i più ostacolati e subiscono le reazioni più lente.

Successivamente, ci rivolgiamo alla struttura alchilica attorno ai carboni beta. L'1-bromobutano ha reagito istantaneamente mentre il neopentile bromuro non ha reagito affatto.

Questo si spiega anche con l'impedimento sterico. La presenza di gruppi voluminosi sul carbonio beta riduce nuovamente l'area sul carbonio alfa esposta all'attacco nucleofilo. Un carbonio beta stericamente ostacolato subisce una velocità di reazione inferiore rispetto a uno non ostacolato.

Infine, esaminiamo gli effetti dei solventi. La velocità di reazione dell'1-bromobutano nell'acetone è molto maggiore di quella dell'etanolo. Questo è contrario ai risultati della reazione SN1.

Questo perché nelle reazioni SN2, solventi protici polari come l'etanolo stabilizzano il nucleofilo, rendendolo meno reattivo e quindi diminuendo la velocità di reazione. Al contrario, i solventi aprotici come l'acetone non possono stabilizzare il nucleofilo nella stessa misura.

Per riassumere: i tassi di reazione SN2 diminuiscono a causa dell'impedimento sterico sia sul carbonio alfa che su quello beta. Ciò è contrario alle reazioni SN1, in cui i carboni beta stabilizzano il carbocatione e ne aumentano la velocità. I tassi di entrambe le reazioni aumentano al diminuire della forza di legame tra il gruppo uscente e il carbonio alfa. Infine, i solventi protici polari ritardano le reazioni SN2 stabilizzando il nucleofilo, ma accelerano le reazioni SN1 stabilizzando gli intermedi. Tenendo presenti questi risultati, esaminiamo alcune applicazioni.

La sostituzione nucleofila è un passaggio fondamentale nella polimerizzazione dei peptoidi. I peptoidi, monomeri sintetici correlati ai peptidi, forniscono un approccio diretto alla progettazione di proteine sintetiche altamente sintonizzate. I polimeri sono formati bromurando alternativamente le ammine secondarie e sostituendo il bromuro terminale risultante con un'ammina attraverso la sostituzione nucleofila. Questo metodo può essere utilizzato per produrre catene polimeriche e nanofogli autoassemblati.

Un'altra applicazione è nella fabbricazione di substrati di colture cellulari. Sono state sviluppate tecniche di litografia altamente automatizzate per creare modelli con caratteristiche di 10 micron su substrati rivestiti d'oro. Un polimero viene quindi stampato nelle caratteristiche e fatto reagire attraverso la sostituzione nucleofila per aggiungere azidi o altri leganti alla sua superficie. Ciò fornisce una superficie altamente controllata su cui le cellule possono essere coltivate e consente di esplorare l'impatto dei ligandi sulla crescita e sul comportamento cellulare.

Hai appena visto l'introduzione di JoVE alla sostituzione nucleofila. A questo punto è necessario comprendere i meccanismi SN1 e SN2, gli effetti dei diversi alogenuri alchilici e solventi su ciascuno di essi e alcune applicazioni. Grazie per l'attenzione!