Overview
Fonte: Lindsey K. Lepley1,2, Steven M. Davi1, Timothy A. Butterfield3,4 e Sina Shahbazmohamadi5,
1 Dipartimento di Kinesiologia, Università del Connecticut, Storrs, CT; 2 Dipartimento di Chirurgia Ortopedica, University of Connecticut Health Center, Farmington, CT; 3 Dipartimento di Scienze della Riabilitazione, Università del Kentucky, Lexington, KY; 4 Centro di Biologia Muscolare, Dipartimento di Fisiologia, Università del Kentucky, Lexington, KY; 5 Dipartimento di Ingegneria Biomedica, Università del Connecticut, Storrs, CT
La lesione del legamento crociato anteriore (ACL) al ginocchio aumenta drasticamente il rischio di osteoartrite post-traumatica (PTOA), poiché circa un terzo degli individui dimostrerà PTOA radiografica entro la prima decade dopo la lesione del LCA. Sebbene la ricostruzione del LCA (ACLR) ripristini con successo la stabilità dell'articolazione del ginocchio, l'ACLR e le attuali tecniche di riabilitazione non impediscono l'insorgenza della PTOA. Pertanto, la lesione ACL rappresenta il modello ideale per studiare lo sviluppo della PTOA dopo una lesione traumatica dell'articolazione.
I modelli di ratto sono stati ampiamente utilizzati per studiare l'insorgenza e l'effetto della lesione del LCA sulla PTOA. Il modello più utilizzato di lesione ACL è la transezione ACL, che è un modello acuto che destabilizza chirurgicamente l'articolazione. Sebbene pratico, questo modello non imita fedelmente le lesioni ACL umane a causa delle procedure di lesione invasive e non fisiologiche che mascherano la risposta biologica nativa alla lesione. Per migliorare la traduzione clinica dei nostri risultati, abbiamo recentemente sviluppato un nuovo modello non invasivo di danno ACL in cui l'ACL viene rotto attraverso un singolo carico di compressione tibiale. Questa lesione replica da vicino le condizioni di lesione rilevanti per l'uomo ed è altamente riproducibile.
La visualizzazione della degenerazione articolare attraverso la tomografia micro-computerizzata (μCT) fornisce diversi importanti progressi rispetto alle tradizionali tecniche di colorazione OA, tra cui l'imaging 3D rapido, ad alta risoluzione e non distruttivo della degenerazione dell'intera articolazione. L'obiettivo di questa dimostrazione è quello di introdurre lo stato dell'arte della lesione ACL non invasiva in un modello di roditore e utilizzare μCT per quantificare la degenerazione dell'articolazione del ginocchio.
Principles
L'ACL è una struttura a banda di tessuto connettivo denso che nasce dallo spazio intercondilare anteriore della tibia e si estende superiormente e lateralmente all'aspetto posteriore del condilo laterale del femore. Strutturalmente, l'ACL funge sia da stabilizzatore passivo del ginocchio, lavorando di concerto con altri legamenti e con la muscolatura della coscia per aiutare a controllare l'articolazione durante il movimento dinamico. L'ACL è il principale freno allo spostamento tibiale anteriore e svolge un ruolo essenziale nel mantenimento della stabilità dell'articolazione del ginocchio. Oltre al supporto strutturale, l'ACL funge anche da percorso per le informazioni neurali tra l'articolazione del ginocchio e il sistema nervoso centrale. Il più grande stress sul LCA si verifica quando il ginocchio è vicino all'estensione, ed è durante questo periodo che l'ACL è a più alto rischio di lesioni.
L'ACL è il legamento del ginocchio più comunemente ferito durante lo sport e le attività legate al lavoro. Le lesioni ACL senza contatto rappresentano quasi il 70% di tutte le lesioni ACL e si verificano quando una persona genera forze e / o momenti sufficienti al ginocchio che portano a un carico eccessivo del LCA. Sebbene il meccanismo del danno ACL senza contatto sia stato studiato utilizzando una varietà di modelli di ricerca (prospettici, retrospettivi, osservazionali, in vivo e in vitro),una determinazione diretta di come si verifica la lesione rimane sfuggente. La ricostruzione del LCA viene spesso eseguita inserendo chirurgicamente una porzione del tendine del ginocchio o del tendine rotuleo degli individui nell'area del LCA. Lo scopo della ricostruzione chirurgica è quello di massimizzare la stabilità del ginocchio e la capacità funzionale che sono state perse in seguito all'infortunio. La ricostruzione chirurgica facilita un ritorno sicuro allo sport e promuove la salute a lungo termine dell'articolazione del ginocchio. Tuttavia, nonostante i migliori sforzi di medici e ricercatori, quasi due terzi dei pazienti con ACL ricostruiti non tornano in attività a 12 mesi dopo la ricostruzione e oltre il 50% delle ginocchia ricostruite con ACL hanno segni radiografici di PTOA 5-14 anni dopo l'infortunio.
I modelli animali forniscono sia un modo pratico che clinicamente rilevante per studiare la storia naturale e la risposta del trattamento alla salute delle articolazioni. È importante sottolineare che il ginocchio di un ratto ha un'anatomia e una funzione simili alle ginocchia negli esseri umani, il che rende il ginocchio del ratto un modello utile per studiare la PTOA dopo la lesione del LCA. Per migliorare la traduzione clinica dei nostri risultati, abbiamo recentemente sviluppato un nuovo modello non invasivo di danno ACL, in cui l'ACL viene rotto attraverso un singolo carico di compressione tibiale. Questa lesione replica da vicino le condizioni di lesione rilevanti per l'uomo ed è altamente riproducibile.
Il dispositivo di carico è costituito da due piattaforme di carico personalizzate (Figura 1); lo stadio superiore del ginocchio è montato rigidamente su un attuatore lineare (attuatore lineare DC L16-63-12-P, Phidgets, Alberta, CA) che posiziona l'arto posteriore destro in 30°1-3 di dorsiflessione e 100°1 di flessione del ginocchio fornendo spazio per la sublussazione anteriore della tibia rispetto al femore; lo stadio inferiore tiene il ginocchio flesso ed è montato direttamente sopra una cella di carico (HDM Inc., PW6D, Southfield, MI). Durante la lesione, i ratti vengono anestetizzati e quindi l'arto posteriore destro viene sottoposto a un singolo carico di compressione tibiale ad una velocità di 8 mm / s.1 Lesione ACL è notata da un rilascio di forza di compressione durante la lesione che viene monitorata tramite un programma personalizzato (LabVIEW, National Instruments, Austin, TX). Dopo l'infortunio, la rottura del LCA è clinicamente confermata dal test di Lachman, in cui il femore viene fissato mentre una forza anteriore viene applicata alla tibia. Un'eccessiva traduzione tibiale anteriore indica un deficit di LCA. L'arto posteriore ferito al LCA può quindi essere esteso e fissato in un dispositivo personalizzato stampato in 3D per visualizzare la degenerazione dell'articolazione del ginocchio. Le immagini vengono acquisite per caratterizzare i cambiamenti nella struttura trabecolare legati allo sviluppo della PTOA. 4
Figura 1: Carico compressivo tibiale che causa lesioni ACL isolate non invasive.
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Procedure
Lesione ACL non invasiva
- Indossare adeguati dispositivi di protezione individuale. È possibile utilizzare una maschera respiratoria, ma non è obbligatoria per questo protocollo.
- Anestetizzare i ratti utilizzando una camera di induzione con il 5% di isoflurano e 1 L/min di ossigeno. Mantenere il flusso dell'anestesia utilizzando tramite un cono nasale con 1 - 3% di isoflurano e 500 ml / min di ossigeno. Se l'apparecchio non è impostato su una tavola di backdraft o downdraft, assicurarsi che i gas di scarico siano scavati utilizzando un sistema da tavolo e filtri a carbone.
- Eseguire un pizzicamento della dita per garantire che sia stata raggiunta un'adeguata profondità di anestetico. Si noti che non è necessario applicare lubrificante per gli occhi il protocollo viene eseguito rapidamente (< 3 min) e vi è un rischio minimo di secchezza corneale.
- Posizionare l'arto posteriore destro a 30° di dorsiflessione e 100° di flessione del ginocchio fornendo spazio per la sublussazione anteriore della tibia rispetto al femore.
- Montare rigidamente lo stadio superiore del ginocchio su un attuatore lineare.
- Posizionare il ginocchio flesso sul palco inferiore, che è montato direttamente sopra una cella di carico.
- Indurre lesioni ACL utilizzando un singolo carico di compressione tibiale ad una velocità di 8 mm/s.
- La lesione del LCA è notata da un rilascio di forza di compressione. Questo è monitorato tramite un programma personalizzato.
- Dopo l'infortunio, mentre l'animale è ancora sotto il piano dell'anestesia, eseguire un test di Lachman per confermare clinicamente che si è verificata una rottura del LCA. Un test di Lachman è un test clinico utilizzato per valutare l'integrità del LCA valutando la stabilità del piano sagittale. Mentre si stabilizza il femore, tirare la tibia in avanti (in direzione anteriore) per valutare la quantità di movimento. Un ACL intatto produrrà una "sensazione finale ferma" in cui il ricercatore non sarà in grado di tradurre la tibia in avanti. Un ACL ferito produrrà una "sensazione finale morbida o molle", indicativa di un ACL strappato.
- Palpare il femore e la tibia per rilevare eventuali danni ossei gravi. Se non vengono identificate controindicazioni, trasferire l'animale nella sua gabbia e consentirne il recupero. Durante questo periodo, monitora l'animale per assicurarti che non mostri alcun segno di dolore, come riluttanza a muoversi, vocalizzazione o postura anormale.
Imaging μCT della degenerazione articolare
Le immagini 2D sono ottenute utilizzando le impostazioni dello scanner di 70 kV, corrente 85,5 μA (Figura 2B). I dati vengono raccolti ogni passo di rotazione di 0,6° con una risoluzione di 11,5 μm attraverso un completo 180°. Le immagini in sezione trasversale vengono ricostruite utilizzando un algoritmo di retroproiezione levigata e sulla pila di immagini ricostruite (Figura 2C). La struttura trabecolare viene quindi analizzata mediante segmentazione in software, per cui una sfera di 1,53 mm è centrata nella piastra epifisale dei plateau tibiali e laterali e del femore per determinare lo spessore trabecolare (μm), la separazione trabecolare (μm) e il numero trabecolare (1/mm). 5,6
- A 4 settimane dopo la lesione del LCA, l'eutanasia del ratto con esposizione prolungata a CO2 nella camera di induzione.
- Estendere e proteggere l'arto posteriore danneggiato dall'ACL in un dispositivo personalizzato stampato in 3D (Figura 2A).
- Acquisire immagini utilizzando μCT.
- Ottenere radiografie del piano frontale per determinare lo spazio articolare. restringimento (tra il condiolo femorale e il plateau tibiale [misurato in mm]) rispetto all'arto non ferito.
- Ottenere immagini 2D utilizzando le seguenti impostazioni dello scanner: 70 kV e corrente 85,5 μA.
- Raccogli i dati ogni passo di rotazione di 0,6° con una dimensione in pixel di 11,5 μm attraverso un completo 180°.
- Ricostruisci le immagini in sezione trasversale utilizzando un algoritmo di retroproiezione uniforme sulla pila di immagini ricostruite.
- Per garantire che venga misurata una regione di interesse coerente, posizionare una sfera di 1,53 mm nella piastra epifisale dei plateau tibiali e laterali e del femore per determinare lo spessore trabecolare (μm), la separazione trabecolare (μm) e il numero trabecolare (1 /mm).
Figura 2: A) Dispositivo stampato personalizzato per tenere l'arto posteriore durante μCT, B) immagini 2D e C) 3D μCT.
Una delle lesioni al ginocchio più comuni è la rottura o la lacerazione del legamento crociato anteriore, chiamato anche LCA, con quasi un terzo delle lesioni del LCA con conseguente osteoartrite post-traumatica, o PTOA, entro un decennio.
I modelli di ratto sono stati ampiamente utilizzati per studiare l'effetto della lesione ACL sulla PTOA, poiché l'articolazione del ginocchio del ratto è un modello vicino all'articolazione del ginocchio umano. Il modello più utilizzato di lesione ACL è la transezione ACL, in cui l'articolazione è destabilizzata chirurgicamente. Tuttavia, questo modello non replica accuratamente le condizioni di lesione ACL negli esseri umani.
In questo video, discuteremo un nuovo modello di lesione ACL di ratto non invasivo, dimostreremo la lesione e l'imaging dell'articolazione lesa e infine esamineremo la ricerca nel campo dell'ingegneria biomedica sulla riparazione dei legamenti.
Il ginocchio è costituito da tre ossa, il femore, la rotula e la tibia. Il legamento crociato anteriore, o LCA, è una struttura a banda di tessuto connettivo denso che sale dallo spazio intercondilare anteriore della tibia e si estende superiormente e lateralmente all'aspetto posteriore del condilo laterale del femore.
Gli altri legamenti del ginocchio includono il legamento crociato posteriore, il legamento collaterale laterale e il legamento collaterale mediale. Strutturalmente, tutti i legamenti, in particolare l'ACL, fungono da stabilizzatori passivi del ginocchio insieme alla muscolatura della coscia per aiutare a controllare l'articolazione durante il movimento dinamico.
Il più grande stress sul LCA si verifica quando il ginocchio è vicino all'estensione, ed è durante questo periodo che l'ACL è a più alto rischio di lesioni. I modelli animali forniscono un modo pratico e clinicamente rilevante per studiare le lesioni articolari e il trattamento. Il modello del ginocchio del ratto in particolare è ampiamente utilizzato per studiare le lesioni al ginocchio, poiché il ginocchio del ratto assomiglia molto al ginocchio umano. Per modellare una lesione ACL clinicamente rilevante nell'uomo, viene applicato un singolo carico di compressione tibiale. Se fatto correttamente, questo provoca la rottura completa del LCA.
Gli arti posteriori feriti dal LCA possono quindi essere ripresi utilizzando la tomografia micro-computerizzata, o Micro CT, per visualizzare lesioni articolari e degenerazione. Micro CT è una tecnica di imaging che utilizza i raggi X per creare immagini di un oggetto, come un'articolazione. Queste sezioni trasversali vengono misurate attraverso l'oggetto e combinate per creare una ricostruzione tridimensionale. Per ulteriori informazioni sulla micro CT, guarda il video in questa raccolta.
Ora che abbiamo discusso il nuovo modello di lesione ACL del ratto non invasivo, diamo un'occhiata a come viene eseguita la lesione, seguita dalla visualizzazione micro CT dell'articolazione.
La lesione ACL verrà eseguita utilizzando un dispositivo personalizzato, che indurrà un singolo carico di compressione sulla tibia di un ratto anestetizzato. In primo luogo, posizionare un ratto in una camera di induzione con il cinque percento di isoflurano e un litro al minuto di ossigeno. Una volta anestetizzato, spostare il ratto sul dispositivo utilizzando un cono nasale per mantenere un flusso dall'uno al tre percento di isoflurano. Posizionare l'arto posteriore destro a 30 gradi di dorsaflexion e 100 gradi di flessione del ginocchio.
Spostare lo stadio superiore del ginocchio, che è montato su un attuatore lineare, a un millimetro al secondo. Assicurati di fornire spazio per la sublussazione anteriore della tibia, rispetto al femore. Quindi, posizionare il ginocchio flesso sul palco inferiore, che è montato diretto sopra una cella di carico. Una volta posizionato correttamente il ratto, accendere il dispositivo personalizzato, aprire la vista lab e immettere una velocità di compressione di otto millimetri al secondo. Quindi, eseguire il test per indurre la rottura del LCA utilizzando un singolo carico di compressione tibiale. Durante l'esecuzione del test, monitorare la procedura. La lesione del LCA è notata dal rilascio di forza di compressione.
Dopo l'infortunio, rimuovere il topo dal dispositivo e posizionarlo su una superficie piana. Quindi eseguire il test di Lachman per valutare l'integrità dell'ACL. Mentre stabilizzi il femore, tira la tibia in avanti. Un ACL intatto produce un punto finale solido, mentre un ACL ferito produce una sensazione di estremità morbida. Una volta eseguito il test di Lachman, riportare il topo al suo alloggiamento per consentirlo di svegliarsi dall'anestesia.
Ora immaginiamo l'articolazione danneggiata. Per prepararsi alla micro imaging TC, eutanasizzare il ratto in modo umano secondo le linee guida AVMA. Quindi estendere e fissare gli arti posteriori feriti dall'ACL utilizzando diverse fascette di plastica e manovrarle con attenzione nel dispositivo personalizzato. L'arto posteriore deve essere completamente esteso all'interno del tubo conico.
Fissare il resto del corpo del ratto in un contenitore appropriato compatibile con lo stadio micro CT. Quindi posizionare l'articolazione fissata nello strumento micro CT e acquisire immagini bidimensionali delle ossa nell'articolazione utilizzando le impostazioni dello scanner di 70 kilovolt a una corrente di 85,5 microangstrom e una risoluzione di 11,5 micron per 180 gradi. Utilizzare un tempo di esposizione di cinque secondi con una rotazione di 0,6 gradi. Raccogli immagini bidimensionali, ruotando ogni 0,6 gradi attraverso l'intero 180 gradi. Quindi ricostruire le immagini utilizzando un algoritmo per creare un'immagine tridimensionale dell'articolazione. Per determinare le caratteristiche dell'osso trabecolare, utilizzare prima un plug-in software per acquisire un rendering volumetrico dell'articolazione.
Quindi visualizzare le proiezioni ortogonali e spostarsi attraverso le fette per selezionare la posizione desiderata tra la piastra epifiseale dei plateau tibiali mediali e laterali e i condili mediali e laterali del femore. Quindi, ritaglia il ginocchio nella posizione desiderata e mascheralo con una sfera da 1,53 millimetri. Utilizzare la soglia interattiva per etichettare l'osso e binarizzare l'immagine. Ora, calcola lo spessore dell'osso trabecolare, che è una misura dell'insorgenza dell'osteoartrite.
Ripetere per diverse posizioni e quantificare altre caratteristiche dell'osso trabecolare. Dopo l'imaging, è possibile confermare la rottura del LCA mediante ispezione visiva e aprendo il ginocchio. Per fare questo, prima rimuovere la pelle. Dovresti vedere un'emartrosi, il che significa che c'è sangue nella capsula ed è caratteristico di una lesione ACL.
Ora, continua ad aprire l'articolazione per esporre il femore distale anteriore, la rotula e l'ACL. Eseguire un test di Lochman per aprire ulteriormente l'articolazione e osservare il sangue nell'articolazione e la lacrima prossimale isolata del LCA.
Ora, confrontiamo la degenerazione articolare e la struttura ossea trabecolare in un ginocchio di ratto con una lesione acuta del LCA e un ginocchio di ratto quattro settimane dopo la lesione del LCA. Qui, vediamo immagini 3D ricostruite di un ginocchio di ratto con una lesione acuta del LCA e a quattro settimane dopo la lesione del LCA. Lo spessore, il numero e la spaziatura dell'osso trabecolare vengono calcolati in quattro diverse posizioni al centro della piastra epifisale e confrontati.
Un numero trabecolare più piccolo, uno spessore trabecolare ridotto e una maggiore spaziatura trabecolare erano evidenti quattro settimane dopo la lacerazione del LCA non invasiva, rispetto al ginocchio del ratto con una lesione acuta del LCA. Tutte queste sono caratteristiche distintive dell'insorgenza dell'artrosi post-traumatica.
Vari modelli animali sono importanti non solo per lo studio delle lesioni del LCA, ma anche per valutare nuovi trattamenti. Uno degli attuali trattamenti per la lesione del LCA è la ricostruzione del legamento utilizzando un innesto di tessuto. In questo studio, i ricercatori hanno creato un innesto di tessuto fibroso usando il policaprolattone. L'innesto acellulare è stato poi impiantato nei ratti, sostituendo il legamento naturale.
L'innesto è stato fissato all'articolazione del ginocchio praticando fori nel femore e nel plateau tibiale, quindi facendo passare l'innesto attraverso i fori e fissandolo con punti di sutura. Dopo 16 settimane, l'analisi istologica dimostra che la matrice dell'impalcatura è stata infiltrata dai fibroblasti e che il polimero è stato in gran parte riassorbito con poche prove che ne rimanevano. I legamenti ingegnerizzati possono anche essere studiati in vitro.
In questo studio, le cellule umane sono state isolate dai resti di LCA e si sono espanse in coltura. Le cellule sono state poi coltivate su piastre rivestite con ancoraggi per formare costrutti legamentosi ingegnerizzati. Dopo aver aggiunto fibrinogeno per incoraggiare la formazione di fibrina, le piastre sono state coltivate in un'incubatrice.
Dopo 28 giorni, la fibrina ha formato tessuto lineare tra le due ancore. Questo tipo di studio consente ai ricercatori di comprendere il ruolo di diversi tipi di fattori di crescita e ormoni, di sintetizzare il tessuto sostitutivo del LCA e determinare i modi per incoraggiare la riparazione del LCA in vivo.
Hai appena visto l'introduzione di Jove all'uso di un modello di ratto per indurre e visualizzare lesioni ACL. Ora dovresti capire come il modello di ratto viene utilizzato per studiare e immaginare la lesione del legamento e diverse applicazioni di questo campo di studio.
Grazie per l'attenzione!
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Results
Un numero trabecolare più piccolo, uno spessore trabecolare ridotto e una maggiore spaziatura trabecolare, tutte caratteristiche distintive dell'insorgenza della PTOA, erano evidenti 4 settimane dopo lo strappo del LCA non invasivo (Tabella 1 e Figura 3). Un'immagine di un LCA sezionato di un arto sano rispetto a un arto ferito acuto è mostrata nella Figura 5. Il nuovo modello non invasivo di lesione del LCA, in cui l'ACL viene rotto attraverso un singolo carico di compressione tibiale, è stato in grado di produrre una lacerazione prossimale isolata del LCA.
Figura 3: Immagine μCT ricostruita in 3D di una lesione acuta del LCA (a sinistra) e 4 settimane dopo la lesione del LCA (a destra) in un ratto.
Tabella 1: Misure caratteristiche dell'insorgenza della PTOA.
| Animale |
Tb.N (1/mm) |
Tb.Th (μm) |
TB.Sp (μm) |
| ACL acuto ferito | 3.11 | 168.5 | 217 |
| 4 wks post-infortunio ACL | 2.63 | 166.7 | 213 |
Figura 4: Immagine di un arto ACL acuto ferito (a sinistra) e immagine di un LCA intatto e sano (a destra).
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Applications and Summary
Questo video dimostra come un attuatore lineare può essere utilizzato per produrre una rottura isolata non invasiva del LCA nei ratti. Questa lesione replica da vicino le condizioni di lesione rilevanti per l'uomo ed è altamente riproducibile. Per superare molti dei principali limiti delle tradizionali tecniche di colorazione OA, questo metodo utilizza μCT per quantificare la degenerazione articolare intera e la struttura trabecolare.
Gli interventi basati sull'evidenza per migliorare i risultati riabilitativi muscoloscheletrici sono un'area altamente significativa che è cambiata poco negli ultimi due decenni, anche se significativi progressi nella biologia di base hanno suggerito che le alterazioni dei protocolli di riabilitazione sono in ritardo da tempo. Il problema è che gli specialisti della riabilitazione classica hanno usato rapporti aneddotici per modellare la pratica clinica piuttosto che la scienza di base per fornire ipotesi informate che vengono testate in organismi modello prima della traduzione in clinica. Le procedure qui descritte forniscono agli scienziati un metodo per replicare da vicino una lesione articolare traumatica che è rilevante per gli esseri umani e utilizzare μCT per monitorare la progressione della salute delle articolazioni.
Elenco dei materiali:
| Attrezzatura | Società | Numero di catalogo | Commenti |
| Attuatore lineare | Phidgets | L16-63-12-P | |
| Cella di carico | HDM Inc. | PW6D | |
| μ CT | Zeiss | XRM Xradia 520 · |
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References
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