14.1: ノッチシグナル伝達経路

Notchタンパク質は、リガンドに結合する細胞外ドメイン、原形質膜にまたがる膜貫通ドメイン、シグナル伝達に作用する細胞内ドメインを持つシングルパス膜貫通型受容体です。

これらの受容体は、多くの組織で増殖やアポトーシスなどの細胞運命の決定を制御するように作用します。

彼らは、動物の胚発生中や成体の恒常性維持に重要な複数の特定の標的遺伝子を調節することによってこれを行います。

ノッチシグナル伝達経路は、その重要な機能のために、ほとんどの動物に存在する高度に保存された細胞シグナル伝達系です。

Notchシグナル伝達は、直接的な細胞間相互作用を必要とし、Notchタンパク質の3つの重要な切断によって制御されます。

Notchタンパク質の最初のタンパク質分解性切断は、応答する細胞のゴルジ装置で起こり、これによりヘテロ二量体Notch受容体が生成され、これはNotch受容体として細胞表面に輸送されます。

第2のタンパク質分解性切断は、シグナル伝達細胞上に発現したΔ-Serrateリガンドが、Notch受容体の細胞外ドメインに存在する上皮成長因子様リピートと相互作用することで発生します。

結合すると、Deltaタンパク質はシグナル伝達細胞内でエンドサイトーシスを起こし、ノッチタンパク質を伸ばして、細胞外切断のためのメタロプロテイナーゼファミリーにアクセスできるようにします。

γ-セクレターゼ複合体によって媒介される膜内切断が、NICDとも呼ばれるNotch細胞内ドメインを膜から放出するため、3番目で最後の切断は重要です。

その後、このNICDは核に移行し、CSLファミリーの配列特異的DNA結合タンパク質、および他のいくつかの転写補助活性化因子と複合体を形成して、Notch標的遺伝子の発現をオンにします。

主な標的遺伝子には、胚形成中の多くの臓器の発達に重要な役割を果たすことが示されている転写抑制因子のHesファミリーが含まれます。

しかし、Notchシグナル伝達とその多様な結果は、多くの要因に依存しています。

例えば、リガンドと細胞上のノッチ受容体の相対的な発現レベルは、それがシグナル伝達細胞として作用するか、応答細胞として作用するかを決定することができます。

さらに、同じ細胞上のリガンドと受容体との間のシス相互作用は、経路全体の阻害につながる可能性があります。

同様に、組織内での細胞間接触の程度、例えば、表面接触の量が多い場合と、それより少ない接触または糸状仮足のみの接触の場合なども、応答する細胞のノッチシグナル伝達の強度と頻度に影響を与える可能性があります。

Notchシグナル伝達は動物の発生に重要な役割を果たしているため、その機能に異常があると、がんや神経障害、発達障害など、ヒトの多くの疾患につながる可能性があります。