概要

肛門湿疹に対するShiDuGao治療の有効性と根底にある経路メカニズムのGEOデータセットとネットワーク薬理学に基づく

Published: January 12, 2024
doi:

概要

本研究では、ネットワーク薬理学と遺伝子発現オムニバス(GEO)データセットの相乗的な統合により、外用薬投与のメカニズムを解明することを目指しました。この記事では、肛門湿疹の治療におけるShiDuGao(SDG)の実現可能性、標的、およびメカニズムを評価しました。

Abstract

肛門湿疹は、肛門周辺に影響を与える慢性および再発性の炎症性皮膚疾患です。病変は主に肛門と肛門周囲の皮膚に発生しますが、会陰や生殖器にも広がる可能性があります。ShiDuGao(SDG)は、肛門掻痒、滲出抑制、水分減少、皮膚修復に対する重要な修復特性を有することがわかっています。しかし、肛門湿疹に対するSDGの遺伝子標的や薬理学的メカニズムは、まだ包括的に解明され、議論されていません。そこで、本研究では、ネットワーク薬理学的アプローチを採用し、遺伝子発現オムニバス(GEO)データセットを利用して遺伝子標的を調査しました。さらに、タンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)が確立され、その結果、「薬物-標的-疾患」相互作用ネットワーク内の149の標的が同定され、そのうち59がハブ遺伝子と見なされました。

肛門周囲湿疹治療におけるSDGの遺伝子機能は、京都遺伝子ゲノム事典(KEGG)と遺伝子オントロジー(GO)解析を用いて評価した。その後、ネットワーク薬理学的分析で特定された抗肛門周囲湿疹機能とSDGの潜在的な経路が、分子ドッキング法を使用して検証されました。肛門湿疹の治療におけるSDG標的遺伝子およびタンパク質に関連する生物学的プロセスには、主にサイトカインを介した応答、炎症反応、およびリポ多糖に対する応答などが含まれます。経路濃縮と機能アノテーション解析の結果は、SDGが赤痢症および単純ヘルペスウイルス1感染経路を調節することにより、肛門湿疹の予防と管理に重要な役割を果たしていることを示唆しています。ネットワーク薬理学とGEOデータベース分析は、肛門湿疹の治療におけるSDGのマルチターゲット性、特にTNFおよびMAPKシグナル伝達経路の重要なハブターゲットであるTNF、MAPK14、およびCASP3を調節することによって確認されています。これらの知見は、SDGの肛門湿疹の治療メカニズムをさらに調査するための明確な方向性を示すとともに、この衰弱性疾患に対する効果的な治療法としての可能性を強調している。

Introduction

肛門湿疹は、肛門周囲領域と粘膜に影響を与えるアレルギー性皮膚疾患であり、さまざまな臨床症状を示します1。特徴的な症状には、肛門紅斑、丘疹、水疱、びらん、滲出液、痂皮などがあります。これらの症状は、主に患部引っ掻き傷、肥厚、ざらつきによって生じます2。

肛門湿疹は、病気の長期化、再発性発作、困難な治療を特徴とし、患者の身体的および精神的健康に悪影響を与える可能性があります3。肛門湿疹の病因はまだ明らかになっておらず、現代医学では、局所的な肛門病変、食事、環境、遺伝学、その他の要因に関連している可能性が示唆されています4。肛門湿疹の治療は、刺激物や潜在的なアレルゲンとの接触を避けることに加えて、主に炎症の抑制、抗アレルギー、かゆみの緩和などの方法に焦点を当てています5。

SDGは、肛門湿疹やその他の肛門疾患の治療に広く利用されています。SDGは、肛門の皮膚の滲出を調節し、水分を減らし、肛門の皮膚を修復し、掻痒症効果的に対処します6,7,8。さらに、SDGは花膜微生物叢を調節し、それによって肛門湿疹を改善する可能性があります9,10

ネットワーク薬理学は、人工知能とビッグデータの領域における斬新で学際的な最先端のバイオインフォマティクスアプローチであり、伝統的な中国医学の詳細な探求を提供します。この分野では、生態学的ネットワークの観点から、薬物と疾患の間の分子相関規則の体系的な説明に重点を置いています。ハーブ抽出物の主要な有効成分の特定、それらの全体的な作用機序の解読、薬剤の組み合わせの処方、処方適合性の研究など、さまざまな側面で広く採用されています。伝統的な中国の処方箋は、多成分および多標的の属性を示しており、ネットワーク薬理学の領域への実質的な適応性を示しています。この方法論に後押しされ、複雑な漢方薬システムの検討に新たな視点が浮かび上がり、臨床応用の合理化と医薬品の革新のための強力な技術サポートを提供しています11,12,13,14

この研究は、肛門湿疹の治療におけるSDGの有効性のメカニズムを調査することを目的としています。この調査活動は、ネットワーク薬理学とGEOデータセットの相乗的な統合を使用して、局所薬投与のメカニズムを解明することを目指しました。この知見は、肛門湿疹の管理におけるSDGの有効性と根底にあるメカニズムに関する貴重な洞察を提供し、この疾患に対する効果的な治療アプローチとしての可能性を示している。この調査の詳細なワークフロー図を 図 1 に示します。

Protocol

この研究は、倫理的な承認と参加への同意に言及していません。本研究で用いたデータは、遺伝子データベースから得られた。 1. 疾患ターゲットの予測 GeneCardsデータベース(https://www.genecards.org)およびオンラインMendelian inheritance in manデータベース(OMIM、https://www.omim.org)にアクセスし、「肛門湿疹」を疾患ターゲットの検索語として使用します。 <li…

Representative Results

肛門湿疹関連遺伝子、SDGs標的遺伝子、共通標的合計958の潜在的な遺伝子候補をGenecardsで、634をOMIMデータベースでスクリーニングし、重複は除外した。肛門湿疹関連遺伝子を包括的に理解するために、複数のデータベースからの知見を統合し、合計958の異なる遺伝子が得られました。その結果、肛門湿疹に特異的なタンパク質間相互作用ネットワーク(PPI)が細心の注意を払って…

Discussion

アトピー性皮膚炎は、湿疹と根本的なメカニズムを共有する湿疹の一種です。この疾患に関連すると考えられているハブ遺伝子は、TNF、MAPK14、およびCASP3です。肛門湿疹に対するSDGの治療効果は、主にこれら3つのハブ遺伝子を介したTNFおよびMAPKシグナル伝達経路に対するSDGの作用に起因しています17

SDGには、インディゴナチュラリス、ゴールデンヒ?…

開示

The authors have nothing to disclose.

Acknowledgements

何一つ。

Materials

AutoDockTools AutoDock https://autodocksuite.scripps.edu/adt/
Cytoscape 3.9.1  Cytoscape https://cytoscape.org/
GeneCards database  GeneCards https://www.genecards.org
GEO database National Center for Biotechnology Information https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
GEO2R tool  National Center for Biotechnology Information https://ncbi.nlm.nih.gov/geo/geo2r/
Metascape Metascape https://metascape.org/
Online Mendelian inheritance in man database OMIM https://www.omim.org
RCSB protein database  RCSB Protein Data Bank (RCSB PDB) http://www.pdb.org/
STRING database  STRING https://string-db.org/
Swiss ADME database  Swiss Institute of Bioinformatics http://www.swissadme.ch/index.php
Traditional Chinese Medicine system's pharmacology database (TCMSP) Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform http://tcmspw.com/tcmsp.php
Venny2.1 BioinfoGP https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html

参考文献

  1. Ma, M., Lu, H., Yang, Z., Chen, L., Li, Y., Zhang, X. Differences in microbiota between acute and chronic perianal eczema. 医学. 100 (16), e25623 (2021).
  2. Dietrich, C. F., Hoch, F. Anal eczema. Revue Therapeutique. 78 (9), 509-512 (2021).
  3. Dietrich, A., Ruzicka, T., Hermans, C. Differential diagnosis of anal eczema. Hautarzt. 66 (6), 400-407 (2015).
  4. Rohde, H. Anal eczema, condylomata acuminata. Deutsche Medizinische Wochenschrift. 133 (6), 245-246 (2008).
  5. Havlickova, B., Weyandt, G. H. Therapeutic management of anal eczema: an evidence-based review. International Journal of Clinical Practice. 68 (11), 1388-1399 (2014).
  6. Rainer, B. M., et al. Characterization and analysis of the skin microbiota in Rosacea: A case-control study. American Journal of Clinical Dermatology. 21 (1), 139-147 (2020).
  7. Park, S. Y., Kim, H. S., Lee, S. H., Kim, S. Characterization and analysis of the skin microbiota in acne: Impact of systemic antibiotics. Journal of Clinical Medicine. 9 (1), 168 (2020).
  8. Woo, Y. R., Lee, S. H., Cho, S. H., Lee, J. D., Kim, H. S. Characterization and analysis of the skin microbiota in Rosacea: Impact of systemic antibiotics. Journal of Clinical Medicine. 9 (1), 185 (2020).
  9. Zheng, Y., et al. Alterations in the skin microbiome are associated with disease severity and treatment in the perioral zone of the skin of infants with atopic dermatitis. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. 38 (9), 1677-1685 (2019).
  10. Totté, J. E. E., et al. Nasal and skin microbiomes are associated with disease severity in paediatric atopic dermatitis. The British Journal of Dermatology. 181 (4), 796-804 (2019).
  11. Zhao, X. Y., Yang, Y. Y., Jl Feng, ., Feng, C. I. Network pharmacology prediction and experimental validation of Trichosanthes-Fritillaria thunbergii action mechanism against lung adenocarcinoma. Journal of Visualized Experiments. (193), e64847 (2023).
  12. Zeng, B., et al. Network pharmacology prediction and metabolomics validation of the mechanism of Fructus Phyllanthi against hyperlipidemia. Journal of Visualized Experiments. (194), e65071 (2023).
  13. Wang, T., Jiang, X., Ruan, Y., Li, L., Chu, L. The mechanism of action of the combination of Astragalus membranaceus and Ligusticum chuanxiong in the treatment of ischemic stroke based on network pharmacology and molecular docking. 医学. 101 (28), e29593 (2022).
  14. Wang, T., et al. Exploring the mechanism of luteolin by regulating microglia polarization based on network pharmacology and in vitro experiments. Scientific Reports. 13 (1), 13767 (2023).
  15. Qi-Yue, Y., et al. From natural dye to herbal medicine: a systematic review of chemical constituents, pharmacological effects and clinical applications of indigo naturalis. Chinese Medicine. 15 (1), 127 (2020).
  16. André, C., Dumur, J. P., Hrabina, M., Lefebvre, E., Sicard, H. Juniperus ashei: the gold standard of the Cuppressaceae. Allergie et Immunologie. 32 (3), 104-106 (2000).
  17. Weidinger, S., Novak, N. Atopic dermatitis. Lancet. 387 (10023), 1109-1122 (2016).
  18. Cai, L. L., Wu, Y., He, J. Network pharmacology of Shidu ointment in the treatment of EGFR-TKIs induced acneiform eruptions. China Pharmaceuticals. 29 (16), 5 (2020).
  19. Gu, S., et al. Mechanisms of indigo naturalis on treating ulcerative colitis explored by GEO gene chips combined with network pharmacology and molecular docking. Scientific Reports. 10 (1), 15204 (2020).
  20. Lou, Y., Ma, Y., Jin, J., Zhu, H. Oral realgar-indigo naturalis formula plus retinoic acid for acute promyelocytic leukemia. Frontiers in Oncology. 10, 597601 (2021).
  21. Zhang, Q., et al. Psoriasis treatment using Indigo Naturalis: Progress and strategy. Journal of Ethnopharmacology. 297, 115522 (2022).
  22. Naganuma, M., et al. Efficacy of Indigo Naturalis in a multicenter randomized controlled trial of patients with ulcerative colitis. Gastroenterology. 154 (4), 935-947 (2018).
  23. Yang, Q. Y., et al. Exploring the mechanism of Indigo Naturalis in the treatment of ulcerative colitis based on TLR4/MyD88/NF-κB signaling pathway and gut microbiota. Frontiers in Pharmacology. 12, 674416 (2021).
  24. Sun, Z., et al. Indigo Naturalis alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis in rats via altering gut microbiota. Frontiers in Microbiology. 11, 731 (2020).
  25. Cao, H., et al. Immune and metabolic regulation mechanism of Dangguiliuhuang decoction against insulin resistance and hepatic steatosis. Frontiers in Pharmacology. 8, 445 (2017).
  26. Min, S. Y., Park, C. H., Yu, H. W., Park, Y. J. Anti-inflammatory and anti-allergic effects of saponarin and its impact on signaling pathways of RAW 264.7, RBL-2H3, and HaCaT cells. International Journal of Molecular Sciences. 22 (16), 8431 (2021).
  27. Seo, K. H., et al. Saponarin from barley sprouts inhibits NF-κB and MAPK on LPS-induced RAW 264.7 cells. Food & Function. 5 (11), 3005-3013 (2014).
  28. Moreno-Anzúrez, N. E., et al. A cytotoxic and anti-inflammatory campesterol derivative from genetically transformed hairy roots of Lopezia racemosa Cav. (Onagraceae). Molecules. 22 (1), 118 (2017).
  29. Numao, N., et al. Tryptanthrin attenuates TLR3-mediated STAT1 activation in THP-1 cells. Immunologic Research. 70 (5), 688-697 (2022).
  30. Veni, A., Lokeswari, T. S., Pavithra, D., Sugapriya, T. Melianone inhibits secreted aspartic proteases (SAP), a virulence factor during hyphal formation in Candida albicans. Current Computer-Aided Drug Design. 18 (5), 327-336 (2022).
  31. Veni, A., Lokeswari, T. S., Krishna Kumari, G. N., Gayathri, D., Sudandiradoss, C. Bioactivity of melianone against Salmonella and in silico prediction of a membrane protein target. 3 Biotech. 10 (10), 460 (2020).
  32. Ma, M., Lu, H., Yang, Z., Chen, L., Li, Y., Zhang, X. Differences in microbiota between acute and chronic perianal eczema. 医学. 100 (16), e25623 (2021).
  33. Williams, H. C., Chalmers, J. Prevention of atopic dermatitis. Acta Dermato-Venereologica. 100 (12), (2020).
  34. Nogales, C., Mamdouh, Z. M., List, M., Kiel, C., Casas, A. I., Schmidt, H. H. H. W. Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms. Trends in Pharmacological Sciences. 43 (2), 136-150 (2022).
  35. Wang, T., Zhou, Y., Wang, K., Jiang, X., Wang, J., Chen, J. Prediction and validation of potential molecular targets for the combination of Astragalus membranaceus and Angelica sinensis in the treatment of atherosclerosis based on network pharmacology. Medicine (Baltimore). 101 (26), e29762 (2022).
  36. Jiang, X., et al. Exploration of Fuzheng Yugan mixture on COVID-19 based on network pharmacology and molecular docking. Medicine (Baltimore). 102 (3), e32693 (2023).
  37. Dong, Y., Zhao, Q., Wang, Y. Network pharmacology-based investigation of potential targets of astragalus membranaceous-angelica sinensis compound acting on diabetic nephropathy. Scientific Reports. 11 (1), 19496 (2021).
  38. Wang, T., Jiang, X., Lu, Y., Ruan, Y., Wang, J. Identification and integration analysis of a novel prognostic signature associated with cuproptosis-related ferroptosis genes and relevant lncRNA regulatory axis in lung adenocarcinoma. Aging (Albany NY). 15 (5), 1543-1563 (2023).
  39. Wang, T., Jiang, X., Ruan, Y., Zhuang, J., Yin, Y. Based on network pharmacology and in vitro experiments to prove the effective inhibition of myocardial fibrosis by Buyang Huanwu decoction). Bioengineered. 13 (5), 13767-13783 (2022).

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記事を引用
Wang, S., Xiao, W., He, A., Jia, J., Liu, G. The Efficacy and Underlying Pathway Mechanisms of ShiDuGao Treatment for Anus Eczema Based on GEO Datasets and Network Pharmacology. J. Vis. Exp. (203), e66453, doi:10.3791/66453 (2024).

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