In response to DNA damage, cells can pause the cell cycle to assess and repair the breaks. However, the cell must check the DNA at certain critical stages during the cell cycle. If the cell cycle pauses before DNA replication, the cells will contain twice the amount of DNA. On the other hand, if cells arrest after DNA replication but before mitosis, they will contain four times the normal amount of DNA. With a host of specialized proteins at their disposal,cells must use the right protein at the right time for damage response in a tightly regulated cell cycle.
Replication stress caused by damaged DNA initiates a carefully choreographed pathway of proteins that respond to the specific type of damage with an appropriate repair mechanism. For example, ionizing radiation that can cause double-stranded breaks in DNA activates ATM protein that sets in motion a chain of molecular interactions that involve repair mechanisms such as Non-homologous End Joining, Homologous Repair, and Nucleotide Excision Repair pathway. Kinases like ATM and ATR respond to replication blocks in two distinct processes that operate on different timescales: (i) relatively fast post-translational modifications like phosphorylation of downstream kinases ultimately leading to the inhibition of the cell cycle phosphatase CDC25 required for CDK activation (ii) slower transcriptional regulations, the most well-studied of which, is the role of p53.
P53 is a transcription factor that can regulate the expression of proteins that play critical roles in cell cycle arrest, apoptosis, or senescence. In healthy cells, p53 is maintained in low concentrations. Upon detecting double-strand breaks, ATM activates p53 by phosphorylation. This results in the expression of the CDK inhibitor p21 and the pro-apoptotic BAX and PUMA proteins. p21 arrests cell cycle by inhibiting cyclin–CDK complexes that phosphorylate proteins mediating G1 to S phase transition. Hence, p53 is critical to the G1/S checkpoint mechanism. In cells where p53 is mutated or absent, cell division can no longer be regulated, and such an uncontrolled cell division results in malignant tumors. Additionally, p53 can directly activate repair pathways such as NER via the regulation of factors that mediate Nucleotide Excision Repair and induce dNTP synthesis.
세포주기 동안 다양한 체크포인트에서 여러 효소가 DNA의 손상 여부를 조사합니다. 게놈의 무결성을 유지하기 위해 손상되지 않은 손상되지 않은 DNA만이 이 주기를 거쳐 다음 세대로 전달될 수 있습니다. DNA 손상이 감지되면 복구될 때까지 세포주기가 일시 중지됩니다.
G1 단계에서 DNA가 복제되는 동안 헬리카제는 DNA를 풀고 DNA 중합효소는 주형에서 새로운 가닥을 합성하여 복제 포크라고 하는 Y자형 구조를 만듭니다. 손상된 DNA는 복제 포크를 지연시켜 불안정하게 만들고 헬리카제와 중합효소가 DNA에서 분리됩니다.
손상된 single-stranded DNA가 재annealing되는 것을 방지하기 위해 복제 단백질 A 또는 RPA는 stalled replication fork에서 single-stranded DNA를 코팅합니다. 그런 다음 이 복합체는 운동 실조라고도 하는 ATR 단백질에 의해 감지됩니다 모세혈관 확장증 또는 Rad-3 관련 단백질.
손상된 DNA가 단일 돌연변이가 아니라 완전한 이중 가닥 절단인 경우, MRN이라는 단백질 복합체가 해당 부위에 모집되어 DNA의 손상된 두 말단을 연결하고 운동실조-모세혈관 확장증 또는 ATM 단백질의 결합을 위한 플랫폼을 제공합니다.
ATM과 ATR은 모두 키나아제(kinase)이며, 이는 NTP와 같은 인산염 공여 분자에서 특정 기질로의 인산기 전달을 촉매한다는 것을 의미합니다.
ATR 및 ATM은 각각 다운스트림 키나아제 Chk1 및 Chk2를 인산화합니다. Chk1 및 Chk2는 CDC25를 인산화하여 CDK1에서 추가 인산염을 수용하지 못하게 합니다. CDK1은 세포주기의 조절자이며, 비활성 상태로 유지되는 한 세포가 S기로 진행하는 것을 방지합니다.
ATR 및 ATM 인산화의 또 다른 표적은 전사 활성화 인자 단백질 p53입니다. 인산화된 p53은 DNA에 직접 결합할 수 있으며, DNA는 다른 유전자를 자극하여 p21이라는 단백질을 생성하도록 합니다. P21은 세포 분열을 자극하는 단백질인 cDpk2를 억제하여 세포가 세포 분열의 다음 단계로 진행하는 것을 방지합니다.
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