미토겐과 세포주기

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박테리아와 같은 단세포 유기체는 환경에 충분한 영양분이 있을 때 분열합니다.

그러나 다세포 유기체에서 대부분의 세포는 '미토겐(mitogens)'이라고 하는 세포 외 신호 분자에 의해 세포 분열이 촉발될 때까지 G0 또는 비분열 단계에 머물러 있습니다.

유사분열은 일반적으로 조직 손상, 감염 또는 일상적인 재생과 같은 다양한 자극에 반응하여 분비되는 작은 단백질 또는 펩타이드입니다.

예를 들어, 조직 손상의 경우 특수 세포가 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)라고 하는 미토겐을 분비합니다.

이러한 유사분열은 PDGF-수용체와 같은 티로신 키나아제 수용체의 세포외 도메인에 결합하여 수용체 이합체화 및 세포 내 도메인의 자가인산화를 유도할 수 있습니다. 이를 통해 여러 신호 경로에 관여하는 다운스트림 세포 내 분자의 인산화 및 활성화가 가능합니다.

미토겐 활성화 단백질 키나아제 또는 MAP 키나아제 캐스케이드는 미토겐-수용체 결합에 의해 유도되는 신호 경로의 한 유형입니다. 이 경로는 수용체에 의해 Ras라고 명명된 작은 막으로 결합된 GTPase의 활성화로 시작됩니다.

다음으로, 활성 Ras는 일련의 키나아제 단백질을 포함하는 MAP 키나아제 캐스케이드를 유발합니다. 인산화 반응의 사슬에서 첫 번째 MAP3 키나아제는 MAP2 키나아제를 활성화한 다음 마지막으로 MAP 키나아제를 활성화합니다.

그런 다음 활성 MAPK는 핵으로 전위되어 Myc를 포함한 조절 전사 인자를 활성화합니다.

Myc는 cyclin-dependent kinases 또는 Cdks와 파트너 관계를 맺는 G1 cyclins의 발현을 증가시킵니다.

G1 cyclin-Cdk 복합체 인산화산 Rb - 종양 억제 단백질 - 결합 유전자 조절 인자 -E2F를 해제합니다. 그런 다음 활성 E2F는 특정 DNA 염기서열에 결합하고 세포 분열에 필요한 여러 단백질을 암호화하는 세포주기 유전자의 전사를 유발합니다.

손상된 조직이 치유되는 동안과 같이 유사분열 자극이 물러감에 따라 Rb 단백질은 E2F와 상호 작용하여 활성을 억제하여 과도한 세포 성장을 방지합니다.

Overview

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

미토겐과 그 수용체는 세포주기의 진행을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 그러나 세포 분열에 대한 유사분열 조절의 상실로 인해 종양이 형성됩니다. 따라서 미토겐과 미토겐 수용체는 암 연구에서 중요한 역할을 합니다. 예를 들어, 미토겐의 일종인 표피 성장 인자(EGF)와 그 막횡단 수용체(EGFR)는 세포 증식의 운명을 결정합니다. EGF가 세포막에 존재하는 티로신 키나제 수용체의 ErbB 계열 구성원인 EGFR과 결합하면 해당 세포에 성장 유도 신호를 전달합니다. 그러나 EGFR의 과잉 활성화는 종양 성장, 침윤 및 전이를 유발할 수 있습니다. 세포 주기 정지, 탈분화 또는 프로그램된 세포 사멸을 유도하려면 암세포에서 이를 비활성화해야 합니다. 따라서 새롭고 표적화된 암 치료법을 개발하려면 미토겐과 세포 주기 사이의 메커니즘과 조정에 대한 더 깊은 이해가 필요합니다.

암 치료제에서 미토겐으로서 표피 성장 인자(EGF)의 역할

비악성 조직에서 세포 표면의 EGFR 수는 세포 분열 속도가 조직의 요구 사항과 정확히 일치하도록 엄격하게 규제됩니다. 그러나 암세포에서 EGFR은 과발현되며 종종 암세포 자체에서 분비되는 EGF 또는 EGF 유사 단백질에 의해 영구적으로 자극됩니다. EGFR의 돌연변이가 수용체를 지속적인 활성화 상태로 만들 때 유사한 효과가 발생할 수 있습니다. EGFR 및 밀접하게 관련된 ErbB2 수용체의 과발현은 종양 세포가 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있는 3등급 암과 같이 보다 공격적인 임상 행동과 관련이 있습니다. 따라서 암세포에서 과잉활성 수용체의 기능을 억제하는 치료법을 항암 치료법으로 사용할 수 있습니다.

EGFR 및 ErbB2의 활성화를 차단하는 단클론 항체(MAbs)가 개발되었습니다. 이 MAbs는 유망한 전임상 연구를 보여주었습니다. 예를 들어, 항-ErbB2 MAb인 트라스투주맙은 최근 전이성 ErbB2 과발현 유방암 환자를 치료하기 위해 승인되었습니다. 또 다른 MAb인 항-EGFR인 IMC-C225는 화학요법에 대한 종양 세포의 저항성을 되돌리는 인상적인 활성을 보여주었습니다.