“분자 표적 치료”라고도 하는 표적 암 치료법은 암세포와 정상 세포 사이의 분자 및 유전적 차이를 이용합니다. 신체의 다른 정상 세포의 성장과 생존에 영향을 미치지 않으면서 암세포의 성장, 진행 및 확산을 주도하는 특정 분자 측면을 표적으로 할 수 있는 약물을 개발하기 위해서는 암세포에 대한 철저한 이해가 필요합니다.
다양한 종류의 암을 치료하기 위해 특정 분자 표적에 대한 여러 유형의 표적 치료법이 있습니다.
혈관신생은 성장하는 종양 세포에 필요한 산소와 영양분을 제공함으로써 종양 미세환경에서 큰 역할을 합니다. 따라서 순환 혈관 내피 성장 인자와 결합하여 새로운 혈관 형성을 차단할 수 있는 베바시주맙과 같은 특정 억제제의 사용은 종양 세포의 성장을 제한하는 데 도움이 될 수 있습니다.
암에 대항하기 위해 일반적으로 사용되는 또 다른 전략은 종양 세포를 직접 표적으로 삼을 수 있는 알렘투주맙(alemtuzumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab)과 같은 단클론 항체를 사용하는 것입니다. 이러한 항체 중 일부는 암세포의 특정 마커를 표적으로 하는 반면, 다른 항체는 신체의 면역 반응을 개선하는 데 그칩니다.
유비퀴틴-프로테아솜 경로는 진핵 세포에서 세포사멸, 세포 생존, 세포주기 진행, DNA 복구 및 항원 발현에 중요한 역할을 합니다. 보르테조밉(bortezomib), 카르필조밉(carfilzomib), 익사조밉(ixazomib)과 같은 이 경로의 억제제는 골수종과 맨틀 세포 림프종(MCL)을 치료하는 데 성공적으로 사용되고 있습니다.
대부분의 암세포는 통제되지 않은 세포 성장, 증식 및 생존으로 이어지는 비정상적인 신호 전달 경로를 가지고 있습니다. 표면 수용체(surface receptor) 또는 키나아제(kinase)와 같은 다운스트림 효과기(downstream effector)와 같은 암세포의 비정상적인 신호 전달 요소를 억제할 수 있는 약물의 개발은 표적 치료를 위한 유망한 길입니다. 예를 들어, 표피 성장 인자 수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR)는 일부 암에서 비정상적으로 발현되는 막관통 수용체 티로신 키나아제(tyrosine kinase)입니다. FDA 승인 약물인 게피티닙은 비소세포폐암 치료에 성공적으로 사용되는 EGFR 억제제입니다.
화학요법, 방사선요법과 같은 전통적인 암 치료법은 암세포를 표적으로 삼는 경우가 많지 않기 때문에 신체의 정상 세포에도 다양한 부작용
이 있습니다.이와는 대조적으로, 표적 암 치료법은 암세포에만 존재하고 정상 세포에는 없는 특정 분자 구조를 표적으로 하도록 설계된 약물을 사용합니다.
예를 들어, 건강한 세포에는 BCR과 ABL1이라는 두 개의 별도 유전자가 있습니다. 만성 골수성 백혈병에서 염색체 전좌는 BCR 유전자의 일부를 ABL1 유전자와 융합하여 융합 단백질 BCR/ABL1의 합성을 유도합니다.
이 비정상적인 융합 단백질은 통제되지 않은 세포 증식을 촉진하고 혈류에 과도한 수의 백혈구를 초래합니다.
이마티닙 메실레이트는 BCR/ABL1 융합 단백질을 특이적으로 표적으로 하여 세포 증식을 조절하는 다운스트림 신호 경로와 활성을 방지할 수 있는 소분자 키나아제 억제제입니다.
이 약물은 또한 건강한 세포에서 ABL1 단백질을 억제하지만, 이러한 세포에서 추가적인 중복 티로신 키나아제는 ABL 단백질의 기능 상실을 은폐합니다.
이마티닙 메실레이트(Imatinib mesylate)는 90%에 달하는 반응률로 암에 대한 성공적인 표적 분자 치료제의 한 예입니다.
표적 치료는 비활성 종양 억제 유전자인 BRCA1 및 BRCA2를 가진 유방암 및 난소암의 일부 사례에도 사용됩니다.
BRCA1 및 BRCA2 단백질이 비활성 상태인 암세포는 DNA 복구 및 생존을 위해 폴리(ADP-ribose) 중합효소 또는 PARP 효소에 의존합니다.
이는 PARP 효소 활성을 선택적으로 억제할 수 있는 약물이 BRCA1 및 BRCA2 결핍 암세포의 DNA 복구를 영구적으로 차단할 수 있음을 의미합니다. 대조적으로, 건강한 세포는 활성 BRCA1 및 BRCA2 DNA 복구 경로로 인해 영향을 받지 않습니다.
종양 특이적 단백질에 대한 단클론 항체도 표적 치료에 사용할 수 있습니다. 예를 들어, 트라스투주맙 항체는 일부 유방암 환자에서 인간 표피 성장 인자 수용체 2 또는 수용체 티로신 키나아제 단백질인 HER2의 과발현 활성을 억제하는 데 사용됩니다.
그러나 정상 세포도 HER2 단백질을 발현하기 때문에 HER2 표적 치료제는 정상 세포에도 영향을 미치고 부작용을 일으킬 수 있습니다.
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