20.17:

20.17: 치료 저항성 암

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Molecular Biology

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Treatment Resistant Cancers

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April 07, 2021

Overview

암은 미국에서 두 번째로 큰 사망 원인입니다. 암세포는 유전적으로 불안정하기 때문에 더 빨리 돌연변이를 일으킬 수 있습니다. 또한 미세 환경을 수정하고 면역 감시에서 벗어날 수 있습니다. 암 치료의 어려움은 항암제에 대한 급속한 내성의 출현으로 인해 더욱 악화되고 있습니다. 암세포에서 내성을 얻는 가장 일반적인 방법에는 약물 수송 및 대사의 변화, 약물 표적의 변형, DNA 손상 반응 증가 또는 세포사멸 손상 손상이 포함됩니다.

저항성 세포의 기원

암세포의 이질적인 특성을 감안할 때, 종양은 각각 뚜렷한 유전적 지문을 가진 다양한 암세포 하위 집단을 가질 수 있습니다. 이러한 세포 중 일부는 이미 존재하는 돌연변이를 가지고 있거나 약물 내성을 부여하는 새로운 돌연변이를 획득할 수 있습니다. 치료의 압박 하에서, 암세포는 다윈의 진화 법칙을 따르며, 치료에 가장 적응력이 뛰어나고 저항력이 있는 세포만이 살아남아 증식하여 다른 취약한 암세포 하위 집단을 차지합니다.

암 저항성 모델

항암제에 대한 내성을 설명하기 위해 두 가지 모델이 제시됩니다. 하나는 암 줄기세포(CSC) 모델이고, 다른 하나는 환경 매개 약물 내성(EMDR) 모델입니다.

암 줄기세포 또는 CSC는 DNA 복구 효율이 증가하거나, 세포주기 매개변수가 변경되거나, 항세포사멸 특성 또는 약물 수송체가 과발현되는 정지 세포입니다. 이 모델에서 약물 내성은 대부분 종양 내의 모든 암세포가 아니라 축적된 CSC의 내인성 또는 후천적 내성에 의해 발생합니다.

환경 매개 약물 내성(EMDR) 모델에서 암세포는 주변 환경과 상호 작용하여 약물을 피하기 위해 정지 상태 또는 휴면 상태로 들어갑니다. 종양 미세환경으로 구성된 보호 영역 내에서 암세포는 내성 표현형을 획득할 때까지 유전적 변화를 겪습니다. 그런 다음 약물이 중단되면 세포가 재발할 수 있습니다.

Transcript

유전적 불안정성으로 인해 암세포는 빠른 속도로 치료 약물에 대한 내성을 획득할 수 있습니다.

예를 들어, 초기 약물 치료로는 대부분의 종양 세포를 제거할 수 있지만, 지속생존자(persister)라고 하는 내성 돌연변이 세포의 작은 부분은 약물 치료를 견디고 분열하여 다른 종양을 형성할 수 있습니다. 이 새로운 종양의 모든 세포는 이제 초기 약물에 내성을 갖게 되어 치료에 실패

하게 되었습니다.

암세포는 치료에 대한 내성을 발달시키기 위해 몇 가지 전략을 사용합니다.

첫 번째는 약물 활성화의 억제입니다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병을 치료하는 데 사용되는 시토신 아라비노시드(Cytosine arabinoside) 약물은 여러 인산화 사건에 의해 세포 내에서 활성화되어야 합니다. 이 활성화 경로에 돌연변이가 있는 암세포는 시토신 아라비노사이드의 활성화를 억제하여 약물 내성을 유발할 수 있습니다.

두 번째 전략은 약물 표적 변형입니다. DNA 슈퍼코일링을 줄이고 세포에서 더 부드러운 DNA 복제를 가능하게 하는 효소 토포이소머라제 II를 생각해 보십시오. 특정 항암제는 빠르게 분열하는 암세포에서 DNA 복제를 지연시키기 위해 토포이소머라제 활성을 표적으로 삼고 억제합니다.

그러나 내성 암세포는 토포이소머라제 II 효소를 돌연변이시켜 더 이상 약물에 결합할 수 없도록 하여 약물의 효과를 떨어뜨릴 수 있습니다.

세 번째 약물 내성 전략은 암세포에서 약물 유출을 증가시키는 것입니다. 예를 들어, MDR1 유전자는 친유성 약물을 세포 밖으로 펌핑할 수 있는 ATP 결합 카세트 수송체 또는 ABC 수송체를 암호화합니다. 내성 암세포는 종종 수송체를 과발현하여 약물의 세포 내 농도를 감소시킵니다.

Mdr1 수송체는 화학 요법에 사용되는 광범위한 약물을 유출할 수 있으며 암세포에 다제내성을 유발할 수 있습니다.

네 번째 저항 전략은 DNA 손상 반응을 높이는 것입니다. 일부 알킬화 약물은 구아닌 뉴클레오타이드를 O6-메틸구아닌으로 메틸화하여 종양 세포에 불일치 돌연변이를 일으킵니다.

내성 종양 세포는 O6-메틸구아닌 메틸전이효소(MGMT)라는 효소를 과발현할 수 있으며, 이 효소는 돌연변이가 다음 세대로 전달되기 전에 변형된 염기를 다시 구아닌으로 변환하여 약물 작용을 무효화합니다.