23.2: 소형 GTPase - Ras 및 Rho

Ras와 Rho는 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 다운스트림으로 작용하고 다양한 세포 과정을 조절하는 작은 단량체 GTPase입니다. 이러한 GTPase는 구아닌 뉴클레오티드에 결합하여 활성 상태와 비활성 상태 사이를 전환합니다.

세 가지 조절 단백질이 활동을 조절합니다.

• 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 또는 GEF,
• GTPase 활성화 단백질 또는 GAP
및
• 구아닌 뉴클레오티드 해리 억제제 또는 GDI.

GEF는 bound-GDP를 GTP와 교환하여 GTPase를 활성화합니다. GTPase의 활동은 GAP에 의해 해제됩니다. 그들은 결합된 GTP를 GDP로 가수분해합니다. GDI는 GDP에 묶인 비활성 형태로 GTPase를 추가로 저지합니다.

Ras는 멤브레인 결합 GTPase이며 프레닐 사슬을 통해 원형질막에 부착됩니다. 포유류에는 H-Ras, K-Ras 및 N-Ras의 세 가지 유형이 있습니다. 성장 인자 리간드의 결합은 RTK를 활성화하고 Ras-GEF를 트리거하여 GDP를 GTP로 대체하도록 합니다. 활성 Ras-GTP는 이제 MAPKKK/Raf와 같은 MAPK 신호 캐스케이드의 첫 번째 키나아제를 모집하고 활성화하여 MAPK 신호 전달을 트리거하여 세포 증식을 시작할 수 있습니다. 그러나 GTP를 빠르게 가수분해하고 꺼서 통제되지 않은 세포 증식을 방지합니다. 과잉 활동성 돌연변이 형태의 Ras는 GTP 결합 상태를 유지하며 종종 종양 형성을 유발합니다.

Cdc42, Rho 및 Rac과 같은 Rho 계열 단백질은 세포 모양, 이동 및 이동을 조절합니다. Rho는 용해성 또는 멤브레인 결합일 수 있습니다. 용해성 RhoGDP는 GDI를 결합하고 비활성 상태를 유지합니다. 자극 후 GDI는 해리되어 다음 방법 중 하나로 Rho의 막 국소화를 촉진합니다.

1. Rho의 양전하를 띤 C 말단과 음전하를 띤 원형질막 지질 사이의 정전기 인력은 국소화를 촉진합니다.
2. 절단된 트로포미오신 관련 키나아제 B 수용체 또는 T1은 RhoGDI와 결합하여 원형질막에 격리하여 Rho가 활성화를 위해 막으로 탈출할 수 있도록 합니다. 또는 ezrin(E), radixin(R) 및 moesin(M) 또는 ERM 계열 단백질과 같은 변위 인자가 RhoGTPases-GDI 복합체와 상호 작용하여 Rho에서 GDI를 치환합니다.
3. 또는 단백질 키나아제에 의한 RhoGDI의 인산화는 RhoGTPases-GDI 복합체를 불안정하게 만들어 막 국소화를 위해 Rho를 방출합니다.

일단 막에 국한되면, Rho는 근처의 활성화된 RhoGEF와 상호 작용하고 GDP/GTP 교환을 거칩니다. 활성화된 RhoGTP는 이제 다운스트림 신호 전달을 촉진하고 다양한 세포 과정을 조절합니다.