U większości gatunków ssaków samice mają dwa chromosomy płci X, a samce X i Y. W rezultacie, mutacje na chromosomie X u kobiet mogą być maskowane przez obecność normalnego allelu na drugim chromosomie X. Natomiast mutacja na chromosomie X u mężczyzn częściej powoduje obserwowalne wady biologiczne, ponieważ nie ma normalnego chromosomu X, który mógłby to zrekompensować. Różnice cech wynikające z mutacji na chromosomie X nazywane są “sprzężonymi z chromosomem X”.

Jednym z dobrze zbadanych przykładów cechy sprzężonej z chromosomem X jest ślepota barw. Kiedy dochodzi do mutacji w genach odpowiedzialnych za widzenie kolorów czerwonych i zielonych w fotoreceptorach siatkówki, może wystąpić ślepota barw. Chociaż ta recesywna mutacja może powodować, że kobiety są daltonistami, muszą posiadać dwa zmutowane chromosomy X. Ślepota barw występuje znacznie częściej u mężczyzn, którzy mają tylko jeden chromosom X, a zatem nie mają drugiej kopii, która potencjalnie kompensowałaby mutację.

Ślepota barw jest przekazywana z matki na syna; zmutowany X zostanie przekazany z matki na połowę jej synów, którzy otrzymają Y od ojca. Tymczasem samce ze ślepotą barw przekażą allel ślepoty barw wszystkim swoim córkom, które będą albo nosicielkami, albo daltonistkami, w zależności od otrzymanego allelu matki. Czasami ten typ mutacji sprzężonej z chromosomem X może również powstać w wyniku mutacji spontanicznej, a nie w wyniku dziedziczenia po matce lub ojcu.

Innym dobrze zbadanym przykładem choroby sprzężonej z chromosomem X jest hemofilia, zaburzenie krzepnięcia krwi dobrze znane z wysokiego wskaźnika występowania w monarchiach europejskich. Hemofilia jest wynikiem mutacji czynnika krzepnięcia krwi, VIII lub IV, która prowadzi do dłuższego krwawienia po urazie i może powodować spontaniczne krwawienie ze stawów. Chociaż obecnie nie ma lekarstwa na hemofilię, terapia genowa jest badana jako możliwość.