W odpowiedzi na uszkodzenie DNA komórki mogą wstrzymać cykl komórkowy, aby ocenić i naprawić pęknięcia. Jednak komórka musi sprawdzić DNA na pewnych krytycznych etapach cyklu komórkowego. Jeśli cykl komórkowy zatrzyma się przed replikacją DNA, komórki będą zawierały dwa razy więcej DNA. Z drugiej strony, jeśli komórki zatrzymają się po replikacji DNA, ale przed mitozą, będą zawierały czterokrotnie większą ilość DNA niż normalnie. Mając do dyspozycji wiele wyspecjalizowanych białek, komórki muszą używać odpowiedniego białka we właściwym czasie do odpowiedzi na uszkodzenia w ściśle regulowanym cyklu komórkowym.
Stres replikacyjny wywołany przez uszkodzone DNA inicjuje starannie zaplanowaną ścieżkę białek, które reagują na określony rodzaj uszkodzenia odpowiednim mechanizmem naprawczym. Na przykład promieniowanie jonizujące, które może powodować dwuniciowe pęknięcia DNA, aktywuje białko ATM, które uruchamia łańcuch interakcji molekularnych, które obejmują mechanizmy naprawcze, takie jak niehomologiczne łączenie końców, naprawa homologiczna i szlak naprawy wycinania nukleotydów. Kinazy takie jak ATM i ATR reagują na bloki replikacji w dwóch odrębnych procesach, które działają w różnych skalach czasowych: (i) stosunkowo szybkie modyfikacje potranslacyjne, takie jak fosforylacja kinaz znajdujących się w dalszej części łańcucha, ostatecznie prowadzące do zahamowania fosfatazy cyklu komórkowego CDC25 wymaganej do aktywacji CDK (ii) wolniejsze regulacje transkrypcyjne, z których najlepiej zbadaną jest rola p53.
P53 jest czynnikiem transkrypcyjnym, który może regulować ekspresję białek, które odgrywają kluczową rolę w zatrzymaniu cyklu komórkowego, apoptozie lub starzeniu się. W zdrowych komórkach p53 utrzymuje się w niskich stężeniach. Po wykryciu pęknięć dwuniciowych ATM aktywuje p53 poprzez fosforylację. Powoduje to ekspresję inhibitora CDK p21 oraz proapoptotycznych białek BAX i PUMA. p21 zatrzymuje cykl komórkowy poprzez hamowanie kompleksów cyklina-CDK, które fosforylują białka pośredniczące w przejściu fazowym G1 do S. W związku z tym p53 ma kluczowe znaczenie dla mechanizmu punktu kontrolnego G1/S. W komórkach, w których p53 jest zmutowany lub nieobecny, podział komórek nie może być już regulowany, a taki niekontrolowany podział komórek powoduje nowotwory złośliwe. Ponadto p53 może bezpośrednio aktywować szlaki naprawcze, takie jak NER, poprzez regulację czynników, które pośredniczą w naprawie wycinania nukleotydów i indukują syntezę dNTP.
