20.4: Mechanizmy adaptacyjne w komórkach nowotworowych

Komórki nowotworowe kumulują zmiany genetyczne w nienormalnie szybkim tempie z powodu defektów w mechanizmach naprawy DNA. Z ewolucyjnego punktu widzenia taka niestabilność genetyczna jest korzystna dla rozwoju raka. Zmutowane linie komórkowe kumulują szereg korzystnych mutacji, które przyczyniają się do ich rozwoju w kierunku raka.

Niektóre z zalet, jakie komórki nowotworowe mają w stosunku do normalnych komórek, obejmują: zwiększoną zdolność do dzielenia się bez końcowego różnicowania, indukowanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych, przezwyciężanie hamowania kontaktowego w celu utworzenia dużej masy komórek, unikanie apoptozy oraz inwazję i kolonizację innych tkanek. Komórki nowotworowe mają również zwiększoną tolerancję na mutacje i zmieniony metabolizm w celu szybkiej produkcji energii.

Komórki nowotworowe i telomery

Starzenie się komórek zasadniczo zależy od postępującego skracania końców chromosomów zwanych telomerami. Komórki wytwarzają enzym odwrotnej transkryptazy zwany telomerazą, który zapobiega skracaniu się telomerów podczas kolejnych cykli podziału komórki. Jednak po określonej liczbie podziałów komórkowych ekspresja enzymów telomerazy maleje, popychając komórkę w kierunku apoptozy. Komórki nowotworowe pokonują tę presję selekcyjną poprzez nadekspresję enzymu telomerazy, umożliwiając komórkom kontynuowanie podziału komórkowego i opóźnianie starzenia się komórek.

Niedotlenienie

Szybko rosnącym guzom musi towarzyszyć szybki układ naczyniowy, który zapewnia tlen i składniki odżywcze wszystkim komórkom nowotworowym. Ze względu na granicę dyfuzji tlenu w wewnętrznym rdzeniu dużego guza brakuje tlenu i dlatego panuje w nim niedotlenienie. Jednocześnie zewnętrzna warstwa komórek wzbogacona naczyniami krwionośnymi nadal się rozmnaża. Komórki rdzenia wewnętrznego powoli zaczynają tracić żywotność z powodu braku tlenu, tworząc gradient żywotności komórek w całej masie guza. Co ciekawe, niedotlenione komórki wykazują większą odporność na radio i chemioterapię ze względu na zmniejszoną produkcję reaktywnych form tlenu i zmieniony metabolizm.

Ponadto warunki niedotlenienia indukują ekspresję czynników indukowanych hipoksją (HIF), które modulują ekspresję szerokiego zakresu genów zaangażowanych w angiogenezę, przeżycie i śmierć komórek, metabolizm, adhezję komórka-komórka, przebudowę macierzy zewnątrzkomórkowej, migrację i przerzuty.

Komórki nowotworowe wykazują fenotyp mutatora charakteryzujący się wadliwymi mechanizmami naprawy DNA, które prowadzą do wyższych niż normalnie wskaźników mutacji. Ich tolerancja na mutacje nawet w krytycznych genach cyklu komórkowego daje im przewagę w przeżywalności nad normalnymi komórkami.

Na przykład normalne komórki przestają się dzielić, gdy zetkną się z inną komórką, w zjawisku znanym jako hamowanie kontaktu. Jednak niektóre komórki mogą mutować, aby przezwyciężyć hamowanie kontaktu i gromadzić się jedna na drugiej, tworząc masę guza.

Niemniej jednak te komórki nowotworowe nie mogą się rozmnażać w nieskończoność. W pewnym momencie mogą ulec replikacyjnemu starzeniu się komórek, zjawisku, w którym komórki przestają się dzielić po określonej liczbie podziałów komórkowych.

W ten sposób niektóre komórki nowotworowe mutują dalej, aby pokonać tę przeszkodę i stać się rakowe. Po pierwsze, zwiększają tempo podziału komórek, aby zrekompensować utratę komórek w wyniku starzenia się komórek. Po drugie, mogą uniknąć apoptozy, co skutkuje przedłużeniem przeżycia starych i uszkodzonych komórek.

Guz rośnie, komórki we wnętrzu dużego guza otrzymują mniej tlenu - zjawisko to nazywa się niedotlenieniem. Ogranicza to zdolność komórek do wzrostu i może wywołać martwicę komórek wewnątrz guza.

Komórki nowotworowe pokonują to wyzwanie dzięki dwóm korzystnym mutacjom. Po pierwsze, promują angiogenezę - proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych wokół rosnącego guza, który może dostarczać komórkom więcej tlenu i składników odżywczych.

Drugi to przejście metaboliczne z metabolizmu oksydacyjnego na glikolityczne.

W normalnych komórkach glukoza jest metabolizowana do pirogronianu w procesie glikolizy. W warunkach tlenowych pirogronian jest metabolizowany przez fosforylację oksydacyjną w celu uzyskania dużej, ale wolniejszej wydajności ATP. W warunkach beztlenowych, takich jak intensywna aktywność mięśni, komórki metabolizują pirogronian do mleczanu w procesie glikolizy beztlenowej z niską, ale szybką wydajnością ATP.

Aby napędzać szybki wzrost, komórki rakowe pobierają 100 razy więcej glukozy niż normalne komórki, która jest przekształcana w pirogronian w procesie glikolizy. Następnie pirogronian jest szybko metabolizowany do mleczanu w procesie glikolizy beztlenowej, niezależnie od dostępności tlenu. Zjawisko to nazywa się efektem Warburga.

Mimo że glikoliza beztlenowa jest mniej wydajna niż fosforylacja oksydacyjna, zapewnia szybkie wybuchy ATP w celu proliferacji raka.