20.16: Ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe

Ukierunkowane terapie przeciwnowotworowe, znane również jako „terapie celowane molekularnie”, wykorzystują różnice molekularne i genetyczne między komórkami nowotworowymi a innymi komórkami. Aby opracować leki ukierunkowane na określone aspekty molekularne, które napędzają wzrost, postęp i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych, bez wpływu na wzrost i przeżycie innych normalnych komórek w organizmie, konieczne jest dokładne zrozumienie komórek nowotworowych.

Istnieje kilka rodzajów terapii celowanych skierowanych przeciwko określonym celom molekularnym, stosowanych w leczeniu różnych rodzajów nowotworów.

Inhibitory angiogenezy

Angiogeneza odgrywa ogromną rolę w mikrośrodowisku nowotworu, dostarczając niezbędny tlen i składniki odżywcze rosnącym komórkom nowotworowym. Dlatego zastosowanie specyficznych inhibitorów, takich jak bewacyzumab, który może wiązać krążące czynniki wzrostu śródbłonka naczyń i blokować tworzenie nowych naczyń krwionośnych, może pomóc w ograniczeniu wzrostu komórek nowotworowych.

Przeciwciała monoklonalne

Inną powszechnie stosowaną strategią walki z nowotworem jest zastosowanie przeciwciał monoklonalnych, takich jak alemtuzumab, trastuzumab i cetuksymab, które mogą bezpośrednio oddziaływać na komórki nowotworowe. Podczas gdy niektóre z tych przeciwciał celują w specyficzny marker komórek nowotworowych, inne po prostu poprawiają odpowiedź immunologiczną organizmu.

Inhibitory proteasomów

Szlak ubikwityna-proteasom odgrywa kluczową rolę w apoptozie, przeżyciu komórek, progresji cyklu komórkowego, naprawie DNA i prezentacji antygenu w komórkach eukariotycznych. Inhibitory tego szlaku, takie jak bortezomib, karfilzomib i iksazomib, są z powodzeniem stosowane w leczeniu szpiczaka i chłoniaka z komórek płaszcza (MCL).

Inhibitory przekazywania sygnału

Większość komórek nowotworowych ma nieprawidłowe szlaki przekazywania sygnału, które prowadzą do niekontrolowanego wzrostu, proliferacji i przeżycia komórek. Opracowanie leków, które mogą hamować nieprawidłowe elementy przekazywania sygnału w komórkach nowotworowych, takie jak receptory powierzchniowe lub dalsze efektory, takie jak kinazy, stanowi obiecującą drogę terapii celowanej. Na przykład receptor naskórkowego czynnika wzrostu lub EGFR jest przezbłonową receptorową kinazą tyrozynową, która ulega nieprawidłową ekspresję w niektórych przypadkach raka. Gefitynib, lek zatwierdzony przez FDA, jest inhibitorem EGFR, który jest z powodzeniem stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc.

Tradycyjne terapie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia i radioterapia, nie są wysoce selektywne w ukierunkowaniu na komórki rakowe, a zatem mają różne skutki uboczne również dla normalnych komórek organizmu.

W przeciwieństwie do tego, celowane terapie przeciwnowotworowe wykorzystują leki przeznaczone do celowania w określone struktury molekularne, które są obecne tylko w komórkach rakowych i są nieobecne w normalnych komórkach.

Na przykład zdrowe komórki mają dwa oddzielne geny, BCR i ABL1. W przewlekłej białaczce szpikowej translokacja chromosomowa łączy część genu BCR z genem ABL1, prowadząc do syntezy białka fuzyjnego BCR/ABL1.

To nieprawidłowe białko fuzyjne napędza niekontrolowaną proliferację komórek i powoduje nadmierną liczbę białych krwinek w krwiobiegu.

Mesylan imatynibu jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy, który może być specyficznie ukierunkowany na białko fuzyjne BCR/ABL1, zapobiegając jego aktywności i dalszym szlakom sygnałowym, które kontrolują proliferację komórek.

Lek hamuje również białko ABL1 w zdrowych komórkach, ale dodatkowe zbędne kinazy tyrozynowe w takich komórkach maskują utratę funkcji białka ABL.

Mesylan imatynibu jest przykładem skutecznej celowanej terapii molekularnej przeciwko nowotworom, której odsetek odpowiedzi wynosi aż 90%.

Terapia celowana jest również stosowana w niektórych przypadkach raka piersi i jajnika, które mają nieaktywne geny supresorowe BRCA1 i BRCA2.

Komórki nowotworowe z nieaktywnymi białkami BRCA1 i BRCA2 polegają na polimerazie poli (ADP-rybozy) lub enzymie PARP w celu naprawy i przeżycia DNA.

Oznacza to, że leki, które mogą selektywnie hamować aktywność enzymu PARP, mogą trwale blokować naprawę DNA w komórkach nowotworowych z niedoborem BRCA1 i BRCA2. W przeciwieństwie do tego, zdrowe komórki pozostają nienaruszone ze względu na aktywny szlak naprawy DNA BRCA1 i BRCA2.

Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko białkom specyficznym dla nowotworu mogą być również stosowane w terapii celowanej. Na przykład przeciwciało trastuzumabu jest stosowane w celu zahamowania aktywności nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 lub HER2, białka kinazy tyrozynowej receptora u niektórych pacjentek z rakiem piersi.

Ponieważ jednak normalne komórki również wyrażają białko HER2, terapia celowana HER2 może również wpływać na normalne komórki i powodować skutki uboczne.

• Targeted Cancer Therapies - Treatments that take advantage of molecular and genetic differences between cancer cells and normal cells.
• Angiogenesis Inhibitors - Drugs that block the formation of new blood vessels, restricting tumor growth.
• Monoclonal Antibodies - These directly target tumor cells, improving the body's immune response.
• Proteasome Inhibitors - These target a pathway crucial to cell survival and DNA repair in cells. Used to treat some cancers.
• Signal Transduction Inhibitors - These block abnormal pathways in cancer cells, stopping uncontrolled cell growth and proliferation.

• Define Targeted Cancer Therapies – Explain the premise and benefit of this approach (e.g., targeted therapy in hindi).
• Contrast Traditional vs Targeted Therapies – Describe key differences (e.g., imatinib targeted therapy).
• Explore real Examples – Discuss specific drugs used and their action (e.g., is cetuximab a targeted therapy that works through signal transduction inhibition is).
• Explain the Role of Angiogenesis – Indicate why it's important in cancer and how it's leveraged.
• Apply in Context – Discuss how targeted therapies are applied in specific cancer types.

• What is targeted cancer therapy and how does it uniquely affect cancer cells?
• How does angiogenesis contribute to cancer growth, and how can it be blocked?
• What are some examples of targeted cancer therapies and how do they work?

• Students – Understand how targeted therapies differ from traditional ones, deepening their knowledge in cancer treatments.
• Educators – Provides a clear framework for teaching about modern advancements in cancer therapeutics.
• Researchers – Delve deeper into potent therapeutic avenues for cancer treatment.
• Life Science Enthusiasts – Gain a comprehensive understanding of the evolving cancer treatment modalities.