12.18:

12.18: Compensação de Dose

Dosage Compensation

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Molecular Biology

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Dosage Compensation

12.17: Sex Linked Disorders

12.19: X-inactivation

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02:50 min

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April 07, 2021

Overview

Nos animais, o sexo é determinado pelo número e tipo de cromossomo sexual. Por exemplo, as fêmeas humanas têm dois cromossomos X e os machos têm um cromossomo X e um Y, enquanto C.elegans com um cromossomo X é um macho e aquele com dois cromossomos X é um hermafrodita.

Além do desenvolvimento sexual, o cromossomo X possui genes envolvidos em funções autossômicas, como o desenvolvimento do cérebro e o sistema imunológico. Portanto, homens e mulheres com números distintos de cromossomos X terão cópias diferentes de genes ligados ao X que podem criar um desequilíbrio. Para evitar isso, os animais desenvolveram mecanismos para compensar as diferenças nos genes ligados ao X entre os dois sexos.

Existem três mecanismos principais de compensação de dosagem. O primeiro mecanismo é encontrado em mamíferos fêmeas, que inativa um dos cromossomos X nas fêmeas. O segundo mecanismo é observado em Drosophila machos, onde eles mostram um aumento de duas vezes na expressão de genes ligados ao X. O terceiro mecanismo está documentado em C. elegans, onde os hermafroditas diminuem a transcrição de ambos os cromossomos X pela metade.

Nos mamíferos, a inativação do X é regulada por dois RNAs complementares não codificantes – XIST e TSIX. O XIST é um RNA não codificante produzido por um dos cromossomos X em mulheres. Ele se liga ao cromossomo X que o produz e inibe todos os outros genes desse cromossomo. Curiosamente, o XIST é feito apenas do cromossomo X inativado e não do outro. A cópia ativa do cromossomo X produz uma molécula de RNA antagônica chamada TSIX que inibe a atividade XIST. Portanto, o cromossomo X inativado produz XIST e a cópia funcional do cromossomo produz TSIX.

Transcript

Em muitos organismos, as fêmeas têm duas cópias de um cromossomo X, enquanto os machos podem ter um cromossomo X e um Y ou um cromossomo X. Isso significa que os sexos diferem em sua dose de genes do cromossomo X.

Por meio de um processo chamado compensação de dosagem, um organismo regula positivamente ou negativamente certos genes para equalizar a expressão gênica entre os sexos da mesma espécie. Isso ocorre por meio de três mecanismos.

O primeiro mecanismo de compensação de dosagem pode ser encontrado em humanos. Inicialmente, um embrião feminino tem dois cromossomos X ativos. O processo de inativação começa no estágio de blastocisto.

Ambos os cromossomos X têm um centro de inativação do cromossomo X ou XIC, que possui um gene XIST.

Os fatores bloqueadores se ligam ao gene XIST de um cromossomo X e bloqueiam sua transcrição.

O gene XIST do outro cromossomo X produz um transcrito específico do cromossomo X, OU X-I-S-T, que é um RNA.

Este RNA envolve o primeiro cromossomo X. Em seguida, outras proteínas, chamadas de proteínas associadas ao X-I-S-T, ligam-se ao RNA do X-I-S-T e começam a compactar o cromossomo, resultando na formação de um corpo de Barr.

Todas as células somáticas femininas têm um corpo Barr, enquanto as células somáticas masculinas não têm corpos Barr, pois possuem apenas um cromossomo X.

O segundo mecanismo de compensação de dosagem pode ser encontrado em Drosophila.

As Drosophila masculinas têm uma proporção de um cromossomo X para dois conjuntos de autossomos. Nas mulheres, são dois a dois.

Como resultado, em machos em desenvolvimento, duas proteínas inexpressivas bloqueiam a ligação de duas proteínas sem irmãs no gene letal sexual.

O gene sex-letal torna-se não funcional, o que resulta na tradução do gene letal específico do homem ou gene MSL.

As proteínas MSL se ligam a genes ligados ao X no cromossomo X masculino e aumentam sua expressão em duas vezes.

C. elegans segue o terceiro mecanismo. Aqui, um verme com dois cromossomos X é hermafrodita, enquanto um verme com um cromossomo X é um macho.

Nos vermes hermafroditas, o complexo de compensação de dosagem, ou DCC, liga-se a ambos os cromossomos X e regula negativamente a expressão de genes em ambos os cromossomos X.

Nesse sistema, metade dos genes está ativa em um cromossomo X e o restante dos genes está ativo no outro cromossomo X.

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Dosage Compensation Gender Determination Sex Chromosomes X Chromosome Y Chromosome C.elegans Hermaphrodite X-linked Genes Imbalance Mechanisms Of Dosage Compensation X-inactivation XIST TSIX