20.16: Terapias direcionadas ao câncer

As terapias direcionadas ao câncer, também conhecidas como “terapias direcionadas moleculares”, aproveitam as diferenças moleculares e genéticas entre as células cancerígenas e as células normais. É necessário um conhecimento profundo das células cancerosas para desenvolver medicamentos que possam atingir aspectos moleculares específicos que impulsionam o crescimento, a progressão e a disseminação das células cancerígenas sem afetar o crescimento e a sobrevivência de outras células normais no corpo.

Existem vários tipos de terapias direcionadas contra alvos moleculares específicos para tratar diferentes tipos de câncer.

Inibidores da angiogênese

A angiogênese desempenha um papel importante no microambiente tumoral, fornecendo oxigênio e nutrientes necessários às células tumorais em crescimento. Portanto, o uso de inibidores específicos, como o bevacizumabe, que pode se ligar aos fatores de crescimento endotelial vascular circulantes e bloquear a formação de novos vasos sanguíneos, podem ajudar a restringir o crescimento das células tumorais.

Anticorpos monoclonais

Outra estratégia comumente utilizada contra o câncer é o uso de anticorpos monoclonais, como alemtuzumabe, trastuzumabe e cetuximabe, que podem atingir diretamente as células tumorais. Embora alguns desses anticorpos tenham como alvo um marcador específico nas células cancerígenas, outros apenas melhoram a resposta imunológica do corpo.

Inibidores de proteassoma

A via ubiquitina-proteassoma desempenha um papel crucial na apoptose, sobrevivência celular, progressão do ciclo celular, reparo do DNA e apresentação de antígenos em células eucarióticas. Inibidores desta via, como bortezomibe, carfilzomibe e ixazomibe, são usados com sucesso no tratamento de mieloma e linfoma de células do manto (MCL).

Inibidores de transdução de sinal

A maioria das células cancerígenas possui vias de transdução de sinal anormais que levam ao crescimento, proliferação e sobrevivência celular descontrolados. O desenvolvimento de medicamentos que possam inibir os elementos aberrantes de transdução de sinal nas células cancerosas, como os receptores de superfície ou os efetores a jusante, como as quinases, é um caminho promissor para a terapia direcionada. Por exemplo, o receptor do fator de crescimento epidérmico ou EGFR é um receptor tirosina quinase transmembrana que é expresso de forma anormal em alguns casos de câncer. Gefitinibe, um medicamento aprovado pela FDA, é um inibidor de EGFR usado com sucesso no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas.

As terapias tradicionais contra o câncer, como quimioterapia e radioterapia, não são altamente seletivas no direcionamento das células cancerígenas e, portanto, também têm vários efeitos colaterais nas células normais do corpo.

Em contraste, as terapias direcionadas ao câncer usam drogas projetadas para atingir estruturas moleculares específicas que estão presentes apenas nas células cancerígenas e estão ausentes nas células normais.

Por exemplo, células saudáveis têm dois genes separados, BCR e ABL1. Na leucemia mieloide crônica, a translocação cromossômica funde uma parte do gene BCR com o gene ABL1, levando à síntese da proteína de fusão BCR/ABL1.

Essa proteína de fusão anormal impulsiona a proliferação celular descontrolada e resulta em um número excessivo de glóbulos brancos na corrente sanguínea.

O mesilato de imatinibe é um inibidor de quinase de molécula pequena que pode atingir especificamente a proteína de fusão BCR/ABL1, impedindo sua atividade e as vias de sinalização a jusante que controlam a proliferação celular.

A droga também inibe a proteína ABL1 nas células saudáveis, mas tirosina quinases redundantes adicionais nessas células encobrem a perda de função da proteína ABL.

O mesilato de imatinibe é um exemplo de terapia molecular direcionada bem-sucedida contra o câncer com uma taxa de resposta de até 90%.

A terapia direcionada também é usada em alguns casos de câncer de mama e ovário que possuem genes supressores de tumor inativos, BRCA1 e BRCA2.

As células cancerígenas com proteínas BRCA1 e BRCA2 inativas dependem da poli (ADP-ribose) polimerase ou da enzima PARP para reparo e sobrevivência do DNA.

Isso significa que os medicamentos que podem inibir seletivamente a atividade da enzima PARP podem bloquear permanentemente o reparo do DNA em células cancerígenas deficientes em BRCA1 e BRCA2. Em contraste, as células saudáveis permanecem inalteradas por causa da via ativa de reparo do DNA BRCA1 e BRCA2.

Anticorpos monoclonais direcionados contra proteínas específicas do tumor também podem ser usados para terapia direcionada. Por exemplo, o anticorpo trastuzumabe é usado para inibir a atividade de superexpressão do receptor dois do fator de crescimento epidérmico humano ou HER2, uma proteína tirosina quinase receptora em alguns pacientes com câncer de mama.

No entanto, como as células normais também expressam a proteína HER2, a terapia direcionada ao HER2 também pode afetar as células normais e causar efeitos colaterais.

• Targeted Cancer Therapies - Treatments that take advantage of molecular and genetic differences between cancer cells and normal cells.
• Angiogenesis Inhibitors - Drugs that block the formation of new blood vessels, restricting tumor growth.
• Monoclonal Antibodies - These directly target tumor cells, improving the body's immune response.
• Proteasome Inhibitors - These target a pathway crucial to cell survival and DNA repair in cells. Used to treat some cancers.
• Signal Transduction Inhibitors - These block abnormal pathways in cancer cells, stopping uncontrolled cell growth and proliferation.

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• Students – Understand how targeted therapies differ from traditional ones, deepening their knowledge in cancer treatments.
• Educators – Provides a clear framework for teaching about modern advancements in cancer therapeutics.
• Researchers – Delve deeper into potent therapeutic avenues for cancer treatment.
• Life Science Enthusiasts – Gain a comprehensive understanding of the evolving cancer treatment modalities.