27.8: Papel das Metaloproteases da Matriz na Degradação da MEC

As metaloproteases da matriz (MMPs) são enzimas envolvidas na hidrólise de proteínas e glicoproteínas da matriz extracelular. As MMPs são essenciais para a migração e proliferação de células através da rede de matriz densa, ao longo do desenvolvimento embrionário e ao longo da morfogênese. A primeira atividade de MMP descoberta foi uma colagenase na cauda de um girino em metamorfose. A deposição e modificações de colágeno ativo levam à morfogênese dos girinos no corpo adulto.

Uma molécula de colagenase pode clivar colágenos tipo I, II e III a uma distância de três quartos do N-terminal e digerir várias outras moléculas ECM e não ECM.

A expressão de MMPs é geralmente mantida em níveis baixos no corpo. Somente quando necessário, a atividade da MMP é modulada para a remodelação tecidual local. A atividade das MMPs é regulada em vários níveis: regulação da expressão gênica, controlando a meia-vida do mRNA, e regulação pós-síntese, usando outras proteases e inibidores. As MMPs são reguladas por citocinas, fatores de crescimento, corticosteróides, ácido retinóico, heparina e interleucina-4.

As MMPs ajudam a manter a homeostase do tecido e desempenham um papel essencial em vários processos fisiológicos, como remodelação óssea, imunidade, angiogênese e cicatrização de feridas.

Todos os tecidos e tipos de células são circundados por uma matriz extracelular ou MEC. Portanto, a degradação da ECM é necessária para abrir espaço para as células proliferarem e migrarem.

As células fazem isso secretando metaloproteases de matriz ou MMPs, enzimas especializadas que hidrolisam proteínas e glicoproteínas presentes na MEC.

As MMPs são uma grande família de proteínas classificadas com base em sua afinidade de substrato, mas todas compartilham várias características comuns, como um sítio ativo com três resíduos de histidina conservados ligados a um íon zinco. Além disso, a maioria das MMPs está ativa em pH neutro.

A colagenase, a MMP mais comum, cliva o colágeno fibrilar em duas etapas. Primeiro, a colagenase desenrola a estrutura helicoidal tripla do colágeno em um local específico e degrada as ligações peptídicas. Esse colágeno desnaturado, chamado gelatina, é posteriormente degradado pela gelatinase em fragmentos menores.

No entanto, a atividade das MMPs deve ser rigidamente regulamentada para evitar a degradação desnecessária da ECM. Por exemplo, as células produzem inibidores de protease específicos que podem inibir a atividade da MMP quando não são necessários.