5.2: Substituição nucleofílica

Parte 1: Estudar reações S_N1

Estrutura Alkyl Halide:

1. Meça 2 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata em etanol absoluto em cada um dos três tubos de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano no primeiro tubo de ensaio. Adicione 2 gotas de 2-bromobutano no segundo tubo de ensaio.
3. Adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano no último, terceiro tubo de ensaio.
4. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
5. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Deixando efeitos de grupo:

1. Meça 2 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata em etanol absoluto em cada um dos dois tubos de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano no primeiro tubo de ensaio e 2 gotas de 2-cloro-2-metilpropano no segundo tubo de ensaio.
3. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
4. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Efeitos de polaridade solvente:

1. Meça 2 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata no etanol absoluto no primeiro tubo de ensaio e meça 2 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata em 5% etanol/95% acetona no segundo tubo de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano em ambos os tubos de ensaio.
3. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
4. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Determinando a Lei de Taxas S_N1:

1. Meça 0,5 mL de uma solução de 0,1 M de 2-cloro-2-metilpropano no etanol no primeiro tubo de ensaio.
2. Meça 0,5 mL de uma solução de 0,2 M de 2-cloro-2-metilpropano no etanol no segundo tubo de ensaio.
3. Adicione 1,0 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata em etanol absoluto em ambos os tubos de ensaio.
4. Meça cuidadosamente o tempo necessário para observar nebulosidade ou precipitação.
5. Meça 1,0 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata no etanol no terceiro tubo de ensaio.
6. No quarto tubo de ensaio, meça 0,5 mL de uma solução de 0,1 M de nitrato de prata no etanol e adicione mais 0,5 mL de etanol.
7. Em ambos os tubos de ensaio, adicione 1,0 mL de 0,1 M 2-cloro-2-metilpropano no etanol e meça cuidadosamente o tempo necessário para observar a nebulosidade ou precipitação.

Parte 2: Estudando reações S_N2

Estrutura Alkyl Halide:

1. Meça 2 mL de iodeto de sódio de 15% em acetona em cada um dos três tubos de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano no primeiro tubo de ensaio.
3. Adicione 2 gotas de 2-bromobutano no segundo tubo de ensaio.
4. Por fim, adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano no último terceiro tubo de ensaio.
5. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
6. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Efeitoséricos:

1. Meça 1 mL de iodeto de sódio de 15% na solução de acetona em cada um dos dois tubos de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano no primeiro tubo de ensaio e adicione 2 gotas de brometo de neopentil no segundo tubo de ensaio.
3. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
4. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Deixando efeitos de grupo:

1. Meça 1 mL de iodeto de sódio de 15% na solução de acetona em cada um dos dois tubos de ensaio.
2. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano no primeiro tubo de ensaio e adicione 2 gotas de 1 clorobutano no segundo tubo de ensaio.
3. Rolha e agite cada tubo de ensaio.
4. Observe o momento em que os primeiros sinais de nebulosidade ou precipitação aparecem.

Determinando a Lei de Taxas S_N2:

1. Meça 1,0 mL de iodeto de sódio de 15% na solução de acetona em dois tubos de ensaio.
2. Adicione 0,1 mL de solução de 1,0 M de 1-bromobutano em acetona no primeiro tubo de ensaio.
3. Meça cuidadosamente o tempo necessário para observar o primeiro sinal de nebulosidade.
4. No segundo tubo de ensaio, adicione 0,1 mL de uma solução de 2,0 M de 1-bromobutano em acetona.
5. Meça cuidadosamente o tempo necessário para observar o primeiro sinal de nebulosidade.
6. Meça 1,0 mL de 1,0 M 1-bromobutano em acetona no terceiro e quarto tubos de ensaio.
7. Adicione 0,1 mL de um iodeto de sódio de 7,5 % na solução de acetona no terceiro tubo de ensaio.
8. Meça cuidadosamente o tempo necessário para observar o primeiro sinal de nebulosidade.
9. No quarto tubo de ensaio, adicione 0,1 mL de um iodeto de sódio de 15% na solução de acetona e meça cuidadosamente o tempo necessário para observar o primeiro sinal de nebulosidade.

A substituição nucleofílica é uma das reações mais fundamentais usadas na síntese orgânica.

Um "nucleófilo" é uma espécie rica em elétrons. Em uma substituição nucleofílica, um nucleófilo reage com um haleto de alquila para formar um produto com um novo grupo funcional. Essa reação é o ponto de partida para uma vasta gama de sínteses orgânicas.

Este vídeo ilustrará os princípios de duas categorias de substituições nucleofílicas, demonstrará os efeitos de diferentes reagentes na taxa de reação de cada uma e discutirá algumas aplicações.

A substituição nucleofílica requer dois reagentes: um alcano funcionalizado e um nucleófilo.

O alcano funcionalizado pode ser um álcool ou um haleto sulfônico, mas geralmente é um haleto de alquila. Em um haleto de alquila, o carbono ligado ao halogênio é chamado de carbono "alfa" e deve ser sp3-hibridizado para sofrer substituição nucleofílica. Qualquer carbono ligado ao alfa é um carbono "beta". É importante ressaltar que o halogênio é um poderoso grupo de retirada de elétrons que faz com que o carbono alfa seja pobre em elétrons. O carbono alfa é, portanto, um "eletrófilo", o que significa que tem escassez de elétrons e pode aceitar mais.

Um "nucleófilo" é o oposto; uma espécie que pode doar elétrons. Geralmente é um grupo funcional carregado negativamente, como um íon cloreto, ou o ânion de um sal orgânico, como um íon acetato. Os nucleófilos geralmente contêm pares de elétrons não compartilhados.

Em uma substituição nucleofílica, o nucleófilo reage com o haleto de alquila atacando o carbono alfa eletrofílico. O nucleófilo atua como uma base de Lewis, doando um par de elétrons para o carbono alfa. Enquanto isso, a ligação entre o carbono alfa e o halogênio se rompe. Os elétrons originalmente nessa ligação se unem ao halogênio para formar um grupo de saída de haletos.

Uma substituição nucleofílica pode ocorrer por meio de um dos dois mecanismos. O primeiro começa com um lento ataque nucleofílico na parte de trás do carbono alfa - o lado oposto ao halogênio - seguido pela partida rápida do grupo de saída. Como tanto o haleto de alquila quanto o nucleófilo participam da etapa lenta, esse mecanismo é chamado de "Substituição: Nucleofílico Bimolecular" ou "SN2", para abreviar. O mecanismo SN2 conclui com as outras ligações no carbono alfa mudando suas orientações e invertendo a configuração. Como o nucleófilo ataca apenas a parte traseira do carbono alfa, o mecanismo produz apenas um estereoisômero invertido do produto.

O outro mecanismo começa com a lenta dissociação do haleto de alquila em um grupo de saída e um "carbocátion", um carbono altamente reativo e carregado positivamente. Ao contrário do mecanismo SN2, o nucleófilo pode atacar de ambos os lados. Ambos os estereoisômeros são produzidos, uma distinção detectada experimentalmente pela medição da rotação óptica. Como apenas uma molécula - o haleto de alquila - participa da etapa lenta, esse mecanismo é chamado de "Substituição Nucleofílica Unimolecular" ou "SN1".

Agora que vimos os mecanismos de substituição nucleofílica, vamos explorar como ela se aplica a diferentes reagentes sob diferentes condições.

Nesta seção, examinaremos os efeitos da estrutura do haleto de alquila, deixando a seleção de grupo e a polaridade do solvente no mecanismo SN1. As condições foram escolhidas para suprimir as reações SN2.

Primeiro, estudamos o efeito da estrutura do haleto de alquila. Meça 2 mL de nitrato de prata 0,1 M em etanol absoluto em três tubos de ensaio.

Adicione 2 gotas de 1-bromobutano ao primeiro tubo de ensaio, 2 gotas de 2-bromobutano ao segundo tubo de ensaio e duas gotas de 2-bromo-2-metilpropano no terceiro tubo de ensaio. Registre a hora em que a reação começa.

Aplique uma rolha em cada tubo e agite.

Registar o momento em que a solução se torna turva ou surge um precipitado, indicando a formação de brometo de prata insolúvel.

Em seguida, nos voltamos para os efeitos de diferentes grupos de saída. Meça 2 mL de nitrato de prata 0,1 M em etanol absoluto em dois tubos de ensaio.

Adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano no primeiro tubo de ensaio e 2 gotas de 2-cloro-2-metilpropano no segundo. Como antes, registre o momento em que a reação começa, aplique uma rolha em cada tubo, agite e registre o tempo em que um precipitado aparece.

Finalmente, para estudar o efeito de diferentes solventes, meça 2 mL de nitrato de prata 0,1 M em etanol absoluto em um tubo de ensaio. Meça 2 mL de nitrato de prata 0,1 M em acetona a 95% em um segundo tubo de ensaio. Adicione 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano em cada tubo de ensaio.

Novamente, registre a hora em que a reação começa, pare e agite cada tubo e registre a hora em que um precipitado aparece.

A taxa de uma reação SN1 depende muito da natureza do haleto de alquila e do solvente.

Primeiro, vamos examinar a estrutura do haleto de alquila. Nesta demonstração, o 2-bromo-2-metilpropano reagiu a uma taxa muito mais rápida do que o 2-bromobutano, que por sua vez reagiu mais rápido do que o 1-bromobutano.

Esses resultados decorrem da natureza do intermediário de carbocátion formado na lenta etapa inicial do mecanismo SN1. Os carbocátions se estabilizam dispersando a carga positiva do carbono alfa sobre os carbonos beta por meio de polarização e hiperconjugação. Este efeito estabilizador é maior em haletos de alquila terciários, que possuem vários carbonos beta e que, portanto, formam carbocátions na taxa mais rápida durante uma reação SN1. Os haletos de alquila secundários e primários têm efeitos de estabilização progressivamente menores e, portanto, taxas de reação progressivamente mais baixas.

Agora vamos explorar o grupo de saída. Nesta demonstração, o 2-bromo-2-metilpropano reagiu a uma taxa mais rápida do que o 2-cloro-2-metilpropano.

Isso ocorre porque o bromo forma uma ligação mais fraca com o carbono alfa em comparação com o cloro. De forma mais geral, os halogênios encontrados mais abaixo na tabela periódica formam ligações mais fracas do que aqueles encontrados mais acima na tabela. A taxa da etapa inicial de dissociação em um mecanismo SN1 aumenta com a diminuição da resistência de ligação. Essa tendência é comum aos mecanismos SN1 e SN2.

Passamos agora aos efeitos dos solventes. Nesta demonstração, a reação entre 2-bromo-2-metilpropano e nitrato de prata ocorreu em uma taxa mais rápida quando dissolvido em etanol do que em acetona.

O etanol é altamente polar e prótico: possui um átomo de hidrogênio terminal eletropositivo e, portanto, é capaz de formar ligações de hidrogênio. É, portanto, mais eficaz na estabilização do carbocátion e do grupo de saída do que a acetona, que é menos polar e aprótica. Geralmente, as taxas de reações SN1 aumentam com a polaridade do solvente.

Agora exploramos os efeitos da estrutura do haleto de alquila, do grupo de saída e da polaridade do solvente no mecanismo SN2. Novamente, as condições foram escolhidas para suprimir as reações SN1.

Começamos estudando o efeito da estrutura alquil em torno do carbono alfa. Meça 2 mL de iodeto de sódio a 15% em acetona em três tubos de ensaio. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano ao primeiro tubo de ensaio, 2 gotas de 2-bromobutano no segundo e 2 gotas de 2-bromo-2-metilpropano no terceiro. Registre o tempo necessário para que o precipitado, brometo de sódio, se forme como antes.

Em seguida, examinamos o efeito da estrutura alquil em torno do carbono beta. Meça 1 mL de iodeto de sódio a 15% em acetona em dois tubos de ensaio. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano ao primeiro tubo de ensaio e 2 gotas de brometo de neopentila ao segundo. Registre o tempo de reação como antes.

Finalmente, nos voltamos para os efeitos da polaridade do solvente. Adicione 1 mL de iodeto de sódio a 15% em etanol no primeiro tubo de ensaio e 1 mL de iodeto de sódio a 15% em acetona no segundo. Adicione 2 gotas de 1-bromobutano a ambos e registre o tempo necessário para a formação de um precipitado.

Primeiro, vamos examinar a estrutura alquil em torno do carbono alfa. Neste exemplo, o 1-bromobutano reagiu no ritmo mais rápido, o 2-bromobutano reagiu mais lentamente e o 2-bromo-2-metilpropano o mais lento de todos. Esses resultados são opostos aos encontrados nas reações SN1.

A diferença se deve à geometria. Aumentar o número de carbonos beta reduz a área exposta no carbono alfa sobre a qual pode ocorrer um ataque nucleofílico traseiro bem-sucedido. Esse fenômeno é chamado de "obstáculo estérico". Os haletos de alquila primários são os menos prejudicados estericamente e experimentam as taxas mais rápidas de reação SN2, enquanto os haletos de alquila terciários são os mais prejudicados e experimentam as reações mais lentas.

Em seguida, nos voltamos para a estrutura alquil em torno dos carbonos beta. O 1-bromobutano reagiu instantaneamente, enquanto o brometo de neopentila não reagiu.

Isso também é explicado pelo impedimento estérico. A presença de grupos volumosos no carbono beta reduz novamente a área do carbono alfa exposta ao ataque nucleofílico. Um carbono beta estericamente impedido experimenta uma taxa de reação mais baixa do que um não impedido.

Finalmente, analisamos os efeitos do solvente. A taxa de reação do 1-bromobutano na acetona é muito maior do que no etanol. Isso é contrário aos resultados da reação SN1.

Isso ocorre porque, nas reações SN2, solventes próticos polares como o etanol estabilizam o nucleófilo, tornando-o menos reativo e, portanto, diminuindo a taxa de reação. Por outro lado, solventes apróticos como a acetona não podem estabilizar o nucleófilo na mesma medida.

Para resumir: as taxas de reações SN2 diminuem por meio de impedimento estérico nos carbonos alfa e beta. Isso é contrário às reações SN1, onde os carbonos beta estabilizam o carbocátion e aumentam a taxa. As taxas de ambas as reações aumentam à medida que a força de ligação entre o grupo de saída e o carbono alfa diminui. Finalmente, os solventes próticos polares retardam as reações SN2 estabilizando o nucleófilo, mas aceleram as reações SN1 estabilizando os intermediários. Com esses resultados em mente, vamos examinar algumas aplicações.

A substituição nucleofílica é uma etapa fundamental na polimerização peptóide. Os peptóides, monômeros sintéticos relacionados aos peptídeos, fornecem uma abordagem direta para o design de proteínas sintéticas altamente ajustadas. Os polímeros são formados pela bromação alternada de aminas secundárias e pela substituição do brometo terminal resultante por uma amina por meio de substituição nucleofílica. Este método pode ser usado para produzir cadeias poliméricas e nanofolhas automontadas.

Outra aplicação é na fabricação de substratos de cultura de células. Técnicas de litografia altamente automatizadas foram desenvolvidas para criar padrões com características de 10 mícrons em substratos revestidos de ouro. Um polímero é então impresso nas características e reagido por meio de substituição nucleofílica para adicionar azidas ou outros ligantes à sua superfície. Isso fornece uma superfície altamente controlada sobre a qual as células podem ser cultivadas e permite a exploração do impacto dos ligantes no crescimento e comportamento celular.

Você acabou de assistir à introdução de JoVE à substituição nucleofílica. Agora você deve entender os mecanismos SN1 e SN2, os efeitos de diferentes haletos de alquila e solventes em cada um e algumas aplicações. Obrigado por assistir!