14.1: Сигнальный путь с вырезом

Белки Notch представляют собой однопроходные трансмембранные рецепторы с внеклеточным доменом, который связывается с лигандом, трансмембранным доменом, который охватывает плазматическую мембрану, и внутриклеточным доменом, который действует в передаче сигналов.

Эти рецепторы контролируют решения о судьбе клеток, такие как пролиферация или апоптоз, во многих тканях.

Они делают это, регулируя несколько специфических генов-мишеней, которые имеют решающее значение во время эмбрионального развития животных, а также для гомеостаза взрослого человека.

Из-за своих критически важных функций, сигнальный путь notch является высококонсервативной клеточной сигнальной системой, присутствующей у большинства животных.

Передача сигналов notch требует прямого межклеточного взаимодействия и контролируется тремя критическими расщеплениями белка notch.

Первое протеолитическое расщепление белка Notch происходит в аппарате Гольджи отвечающей клетки, и в результате образуется гетеродимерный рецептор Notch, который затем транспортируется на поверхность клетки в виде рецептора Notch.

Второе протеолитическое расщепление происходит, когда дельта-серратный лиганд, экспрессируемый на сигнальной клетке, взаимодействует с эпидермальными повторами, подобными фактору роста, присутствующими во внеклеточном домене рецептора Notch.

После связывания дельта-белок подвергается эндоцитозу в сигнальной клетке, растягивая белок надсечки и делая его доступным для семейства металлопротеиназ для внеклеточного расщепления.

Третье и последнее расщепление имеет решающее значение, так как внутримембранное расщепление, опосредованное комплексом гамма-секретаза, высвобождает внутриклеточный домен Notch, также известный как NICD, из мембраны.

Затем этот NICD перемещается в ядро и образует комплекс с последовательно-специфическим ДНК-связывающим белком семейства CSL, а также с несколькими другими транскрипционными коактиваторами, чтобы включить экспрессию генов-мишеней Notch.

К основным генам-мишеням относится семейство транскрипционных репрессоров Ges, которые, как было показано, играют важную роль в развитии многих органов во время эмбриогенеза.

Тем не менее, сигнализация Notch и ее различные результаты зависят от многих факторов.

Например, относительный уровень экспрессии лиганда и рецептора notch на клетке может определить, будет ли она действовать как сигнальная или отвечающая клетка.

Кроме того, цис-взаимодействие между лигандом и рецептором на одной и той же клетке может привести к ингибированию всего пути.

Аналогичным образом, степень межклеточного контакта в ткани, такая как высокая степень поверхностного контакта по сравнению с более низкими контактами или контактами только филоподий, также может влиять на силу и частоту передачи сигналов в реагирующей клетке.

Поскольку передача сигналов Notch играет решающую роль в развитии животных, любые аномалии в ее функционировании могут привести ко многим заболеваниям у людей, включая рак или неврологические расстройства и нарушения развития.