20.16: Таргетная терапия рака

Таргетная терапия рака, также известная как «молекулярная таргетная терапия», использует преимущества молекулярных и генетических различий между раковыми клетками и нормальными клетками. Требуется глубокое понимание раковых клеток для разработки лекарств, которые могут воздействовать на конкретные молекулярные аспекты, которые стимулируют рост, прогрессирование и распространение раковых клеток, не влияя при этом на рост и выживание других нормальных клеток в организме.

Существует несколько типов таргетной терапии против конкретных молекулярных мишеней для лечения различных видов рака.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез играет огромную роль в микроокружении опухоли, обеспечивая растущие опухолевые клетки необходимым кислородом и питательными веществами. Следовательно, использование специфических ингибиторов, таких как бевацизумаб, которые могут связывать циркулирующие факторы роста эндотелия сосудов и блокировать образование новых кровеносных сосудов, может помочь ограничить рост опухолевых клеток.

Моноклональные антитела

Другой широко используемой стратегией борьбы с раком является использование моноклональных антител, таких как алемтузумаб, трастузумаб и цетуксимаб, которые могут напрямую воздействовать на опухолевые клетки. Некоторые из этих антител нацелены на конкретный маркер раковых клеток, другие просто улучшают иммунный ответ в организме.

Ингибиторы протеасом

Путь убиквитин-протеасома играет решающую роль в апоптозе, выживании клеток, развитии клеточного цикла, репарации ДНК и презентации антигена в эукариотических клетках. Ингибиторы этого пути, такие как бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб, успешно применяются для лечения миеломы и мантийно-клеточной лимфомы (МКЛ).

Ингибиторы сигнальной трансдукции

Большинство раковых клеток имеют аномальные пути передачи сигнала, которые приводят к их неконтролируемому росту, пролиферации и выживанию. Разработка лекарств, которые могут ингибировать аберрантные элементы передачи сигнала в раковых клетках, такие как поверхностные рецепторы или нижестоящие эффекторы, такие как киназы, является многообещающим направлением таргетной терапии. Например, рецептор эпидермального фактора роста или EGFR представляет собой трансмембранную рецепторную тирозинкиназу, которая аномально экспрессируется в некоторых случаях рака. Гефитиниб, одобренный FDA препарат, представляет собой ингибитор EGFR, который успешно применяется для лечения немелкоклеточного рака легких.

Традиционные методы лечения рака, такие как химиотерапия и лучевая терапия, не являются высокоселективными в нацеливании на раковые клетки и, следовательно, имеют различные побочные эффекты и на нормальные клетки организма.

В отличие от этого, таргетная терапия рака использует препараты, предназначенные для воздействия на конкретные молекулярные структуры, которые присутствуют только в раковых клетках и отсутствуют в нормальных клетках.

Например, здоровые клетки имеют два отдельных гена, BCR и ABL1. При хроническом миелоидном лейкозе хромосомная транслокация сливает часть гена BCR с геном ABL1, что приводит к синтезу гибридного белка BCR/ABL1.

Этот аномальный гибридный белок приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и приводит к чрезмерному количеству белых кровяных телец в кровотоке.

Иматиниб мезилат представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы, который может специфически нацеливаться на гибридный белок BCR/ABL1, предотвращая его активность и нисходящие сигнальные пути, контролирующие пролиферацию клеток.

Препарат также ингибирует белок ABL1 в здоровых клетках, но дополнительные избыточные тирозинкиназы в таких клетках компенсируют потерю функции белка ABL.

Иматиниб мезилат является примером успешной таргетной молекулярной терапии против рака с частотой ответа до 90%.

Таргетная терапия также используется в некоторых случаях рака молочной железы и яичников, которые имеют неактивные гены-супрессоры опухолей, BRCA1 и BRCA2.

Раковые клетки с неактивными белками BRCA1 и BRCA2 полагаются на поли(АДФ-рибозу) полимеразу или фермент PARP для восстановления и выживания ДНК.

Это означает, что препараты, которые могут избирательно ингибировать активность фермента PARP, могут навсегда блокировать репарацию ДНК в раковых клетках с дефицитом BRCA1 и BRCA2. Напротив, здоровые клетки остаются незатронутыми из-за активного пути репарации ДНК BRCA1 и BRCA2.

Моноклональные антитела, направленные против опухолеспецифичных белков, также могут быть использованы для таргетной терапии. Например, антитело к трастузумабу используется для ингибирования активности сверхэкспрессии второго рецептора эпидермального фактора роста человека или HER2, рецептора белка тирозинкиназы у некоторых пациентов с раком молочной железы.

Однако, поскольку нормальные клетки также экспрессируют белок HER2, таргетная терапия HER2 также может воздействовать на нормальные клетки и вызывать побочные эффекты.

• Targeted Cancer Therapies - Treatments that take advantage of molecular and genetic differences between cancer cells and normal cells.
• Angiogenesis Inhibitors - Drugs that block the formation of new blood vessels, restricting tumor growth.
• Monoclonal Antibodies - These directly target tumor cells, improving the body's immune response.
• Proteasome Inhibitors - These target a pathway crucial to cell survival and DNA repair in cells. Used to treat some cancers.
• Signal Transduction Inhibitors - These block abnormal pathways in cancer cells, stopping uncontrolled cell growth and proliferation.

• Define Targeted Cancer Therapies – Explain the premise and benefit of this approach (e.g., targeted therapy in hindi).
• Contrast Traditional vs Targeted Therapies – Describe key differences (e.g., imatinib targeted therapy).
• Explore real Examples – Discuss specific drugs used and their action (e.g., is cetuximab a targeted therapy that works through signal transduction inhibition is).
• Explain the Role of Angiogenesis – Indicate why it's important in cancer and how it's leveraged.
• Apply in Context – Discuss how targeted therapies are applied in specific cancer types.

• What is targeted cancer therapy and how does it uniquely affect cancer cells?
• How does angiogenesis contribute to cancer growth, and how can it be blocked?
• What are some examples of targeted cancer therapies and how do they work?

• Students – Understand how targeted therapies differ from traditional ones, deepening their knowledge in cancer treatments.
• Educators – Provides a clear framework for teaching about modern advancements in cancer therapeutics.
• Researchers – Delve deeper into potent therapeutic avenues for cancer treatment.
• Life Science Enthusiasts – Gain a comprehensive understanding of the evolving cancer treatment modalities.