20.16:

20.16: Таргетная терапия рака

Targeted Cancer Therapies

JoVE Core
Molecular Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.

JoVE Core Molecular Biology

Targeted Cancer Therapies

Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

20.15: Cancer Therapies

20.17: Treatment Resistant Cancers

7,421 Views

•

02:57 min

•

April 07, 2021

Overview

Таргетная терапия рака, также известная как «молекулярная таргетная терапия», использует молекулярные и генетические различия между раковыми клетками и нормальными клетками. Необходимо глубокое понимание раковых клеток для разработки лекарств, которые могут воздействовать на конкретные молекулярные аспекты, стимулирующие рост, прогрессирование и распространение раковых клеток, не влияя на рост и выживание других нормальных клеток в организме.

Существует несколько типов таргетной терапии против конкретных молекулярных мишеней для лечения различных видов рака.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез играет огромную роль в микроокружении опухоли, обеспечивая растущими опухолевыми клетками необходимым кислородом и питательными веществами. Таким образом, использование специфических ингибиторов, таких как бевацизумаб, которые могут связывать циркулирующие факторы роста эндотелия сосудов и блокировать образование новых кровеносных сосудов, может помочь ограничить рост опухолевых клеток.

Моноклональные антитела

Еще одной часто используемой стратегией борьбы с раком является использование моноклональных антител, таких как алемтузумаб, трастузумаб и цетуксимаб, которые могут непосредственно воздействовать на опухолевые клетки. В то время как некоторые из этих антител нацелены на определенный маркер на раковых клетках, другие просто улучшают иммунный ответ в организме.

Ингибиторы протеасом

Убиквитин-протеасомный путь играет решающую роль в апоптозе, выживании клеток, прогрессии клеточного цикла, репарации ДНК и презентации антигена в эукариотических клетках. Ингибиторы этого пути, такие как бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб, успешно используются для лечения миеломы и мантийноклеточной лимфомы (МКЛ).

Ингибиторы передачи сигнала

Большинство раковых клеток имеют аномальные пути передачи сигнала, которые приводят к их неконтролируемому росту, пролиферации и выживанию клеток. Разработка препаратов, которые могут ингибировать аберрантные элементы передачи сигнала в раковых клетках, такие как поверхностные рецепторы или нижележащие эффекторы, такие как киназы, является многообещающим направлением таргетной терапии. Например, рецептор эпидермального фактора роста или EGFR представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, который аномально экспрессируется в некоторых случаях рака. Гефитиниб, одобренный FDA препарат, является ингибитором EGFR, который успешно используется для лечения немелкоклеточного рака легких.

Transcript

Традиционные методы лечения рака, такие как химиотерапия и лучевая терапия, не являются высокоселективными в нацеливании на раковые клетки и, следовательно, имеют различные побочные эффекты и на нормальные клетки организма.

В отличие от этого, таргетная терапия рака использует препараты, предназначенные для воздействия на конкретные молекулярные структуры, которые присутствуют только в раковых клетках и отсутствуют в нормальных клетках.

Например, здоровые клетки имеют два отдельных гена, BCR и ABL1. При хроническом миелоидном лейкозе хромосомная транслокация сливает часть гена BCR с геном ABL1, что приводит к синтезу гибридного белка BCR/ABL1.

Этот аномальный гибридный белок приводит к неконтролируемой пролиферации клеток и приводит к чрезмерному количеству белых кровяных телец в кровотоке.

Иматиниб мезилат представляет собой низкомолекулярный ингибитор киназы, который может специфически нацеливаться на гибридный белок BCR/ABL1, предотвращая его активность и нисходящие сигнальные пути, контролирующие пролиферацию клеток.

Препарат также ингибирует белок ABL1 в здоровых клетках, но дополнительные избыточные тирозинкиназы в таких клетках компенсируют потерю функции белка ABL.

Иматиниб мезилат является примером успешной таргетной молекулярной терапии против рака с частотой ответа до 90%.

Таргетная терапия также используется в некоторых случаях рака молочной железы и яичников, которые имеют неактивные гены-супрессоры опухолей, BRCA1 и BRCA2.

Раковые клетки с неактивными белками BRCA1 и BRCA2 полагаются на поли(АДФ-рибозу) полимеразу или фермент PARP для восстановления и выживания ДНК.

Это означает, что препараты, которые могут избирательно ингибировать активность фермента PARP, могут навсегда блокировать репарацию ДНК в раковых клетках с дефицитом BRCA1 и BRCA2. Напротив, здоровые клетки остаются незатронутыми из-за активного пути репарации ДНК BRCA1 и BRCA2.

Моноклональные антитела, направленные против опухолеспецифичных белков, также могут быть использованы для таргетной терапии. Например, антитело к трастузумабу используется для ингибирования активности сверхэкспрессии второго рецептора эпидермального фактора роста человека или HER2, рецептора белка тирозинкиназы у некоторых пациентов с раком молочной железы.

Однако, поскольку нормальные клетки также экспрессируют белок HER2, таргетная терапия HER2 также может воздействовать на нормальные клетки и вызывать побочные эффекты.

Key Terms and definitions

Learning Objectives

Questions that this video will help you answer

This video is also useful for

Tags

Таргетная терапия рака молекулярная таргетная терапия ингибиторы ангиогенеза моноклональные антитела ингибиторы протеасом ингибиторы сигнальной трансдукции EGFR фактор роста эндотелия сосудов бевацизумаб алемтузумаб трастузумаб цетуксимаб бортезомиб карфилзомиб иксазомиб гефитиниб немелкоклеточный рак легкого