Réaction de Grignard

Organic Chemistry II

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Overview

Source : Vy M. Dong et Faben Cruz, Department of Chemistry, University of California, Irvine, CA

Cette expérience vous montrera comment réaliser une réaction de Grignard. La formation d’un réactif organométallique se traduira en synthétisant un réactif de Grignard avec magnésium et un halogénure d’alkyle. Afin de démontrer une utilisation courante d’un réactif de Grignard, une attaque nucléophile sur un carbonyle sera effectuée pour produire un alcool secondaire en formant une nouvelle liaison C-C.

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JoVE Science Education Database. Chimie organique II. Réaction de Grignard. JoVE, Cambridge, MA, (2018).

Principles

La réaction de Grignard est un procédé de formation de liaisons carbone-carbone entre les halogénures d’alkyle/aryle et carbonyles comme les aldéhydes, les cétones et les esters. Cette chimie Nobel-Prize-winning comprend deux étapes : formation de réactif de Grignard et addition subséquente de Grignard sur un carbonyle pour construire une nouvelle liaison carbone-carbone. Un réactif de Grignard est un composé organométallique, plus précisément un composé des organomagnésiens. La synthèse d’un réactif de Grignard nécessite un halogénure d’alkyle ou aryle (chlorures, bromures et iodures) et le magnésium. Dans cette étape, l’électrophile (un électrophile est électron déficient et accepte des électrons) halogénure d’alkyle se transforme en un nucléophile (un nucléophile est électron riche et donne des électrons) carbanion-comme le composé. La deuxième étape de la réaction de Grignard implique une addition nucléophile de l’organomagnésien sur un carbonyle. Après cette étape, une nouvelle liaison carbone-carbone est formée et le carbonyle est transformé en alcool. Il est important d’effectuer les deux étapes conditions exemptes d’humidité sinon le réactif de Grignard utilisé réagit à l’eau et aucun résultat formation bond Grignard ou C-C souhaitée. La réaction de Grignard est un outil important et largement utilisé qui permet aux chimistes synthétiques de prendre un halogénure d’alkyle ou aryle et transformez-le en un organomagnésiens composé, qui peuvent être utilisés pour construire des liaisons carbone-carbone.

Figure 1

Procedure

Figure 2

1. Formation de réactif de Grignard

  1. Flamme-sec un ballon à fond rond équipé d’une barre d’agitation magnétique.
  2. Ajouter le magnésium (Mg, 1.1 équiv.) pour le ballon.
  3. Ajouter une petite quantité d’iode (j’ai2, quelques cristaux). Ajout d’iode est afin d’enlever toute MgO sur la surface de la MgO Mg. retrait permet Mg et l’halogénure d’aryl/alkyl entrent en contact et de réagir. Sonication ou addition d’iodure de méthyle ou 1, 2-dibromoéthane peut également aider avec initiation.
  4. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C avec un bain d’eau glacée
  5. Ajouter lentement une THF (1 M) de solution de bromure d’allyle (1 équiv.) pour le ballon avec le magnésium.
  6. Après avoir ajouté la solution de bromure d’allyle, remuer le mélange réactionnel pendant 3 h à température ambiante.

2. Addition nucléophile

  1. Dans un autre flamme séchées ballon à fond rond, ajouter trans- cinnamaldéhyde (0,85 équiv.) et THF (0,5 M en ce qui concerne les trans- cinnamaldéhyde) et laisser refroidir à 0 ° C.
  2. Ajouter lentement la solution THF de l’organomagnésien (bromure d’allyle-magnésium) à la trans- cinnamaldéhyde solution.
  3. Après l’addition, chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante en enlevant le bain d’eau glacée et brasser pendant 4 h.
    1. Surveiller l’avancement de la réaction par l’intermédiaire de TLC en recherchant la disparition du trans- cinnamaldéhyde.
  4. Après la fin de la réaction, laissez refroidir le mélange à 0 ° C avec un bain d’eau glacée.
  5. Lentement, étancher la réaction avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium (NH4Cl).
  6. Transférer le mélange dans une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec l’acétate d’éthyle 3 x.
  7. Combiner les couches organiques et laver à l’eau et de la saumure (une solution aqueuse saturée de NaCl).
  8. Sèche, la couche organique anhydre MgSO4, filtrer et laisser évaporer le solvant par évaporation rotatoire.
  9. Purifier le résidu brut par chromatographie sur colonne flash.

La réaction de Grignard est un outil utile pour la formation de liaisons carbone-carbone en synthèse organique.

Cette réaction a été découvert plus d’un siècle par un chimiste Français nommé Victor Grignard pour lequel il a été récompensé d’un prix Nobel en 1912.

La réaction de Grignard comprend deux étapes. La première étape réagit un organohalogénure avec magnésium métallique, habituellement présent sous la forme de copeaux. Cela conduit à la formation in situ d’un halogénure d’organomagnésiens alias réactif de Grignard.

La deuxième étape est la réaction entre ce réactif et un composé contenant du carbonyle comme aldéhyde, cétone ou ester, et selon le composé utilisé, un alcool secondaire ou tertiaire, composé des parties organiques de deux le réactif et le composé contenant du carbonyle, est produite.

Dans cette vidéo, nous allons montrer un protocole étape par étape pour la préparation du bromure d’allylmagnesium, un réactif de Grignard fréquemment utilisé dans les laboratoires de chimie. Cela sera suivi par la procédure pour réagir ce réactif avec trans- cinnamaldéhyde pour obtenir un alcool secondaire. Enfin, nous allons examiner quelques applications de cette réaction.

Avant l’addition des réactifs, flamme-sec une fiole de 50 mL et remuer bar pour éliminer toute trace d’eau, puis laisser refroidir à température ambiante sous atmosphère d’azote. C’est critique car les réactifs de Grignard sont très sensibles à l’humidité.

Ensuite, ajoutez des copeaux de magnésium séché au four et quelques cristaux d’iode qui facilitera l’initiation de la réaction en supprimant tout revêtement d’oxyde de magnésium du métal. Par la suite, ajouter 24 mL de THF anhydre.

Placer la fiole dans un bain d’eau glacée pour atténuer la chaleur produite et en agitant, ajouter lentement le bromure d’allyle par seringue. Puis enlever le ballon de la baignoire d’eau glacée et laisser le mélange réactionnel à température ambiante. Afin d’assurer l’achèvement de la réaction, utiliser la chromatographie en phase gazeuse pour surveiller la consommation de bromure d’allyle.

Une fois que la réaction de Grignard est prête à l’emploi, préparer pour la prochaine étape de la réaction. Ajouter à un flacon de 200 mL séché flamme et remuer bar trans-cinnamaldéhyde et 30 mL de THF anhydre et remuer sous atmosphère d’azote. C’est important comme la présence d’humidité, le réactif de Grignard est détruit et ne réagit pas avec le composé contenant du carbonyle.

Remuer la trans- cinnamaldéhyde solution à 0 degré et insérer une aiguille double pointe dans l’espace vide, avec l’autre extrémité insérée dans l’espace vide de la fiole contenant le réactif de Grignard. Retirer le ballon rempli d’azote de l’aldéhyde cinnamique et ajouter une ligne d’azote dans le ballon de Grignard.

Appliquer une pression positive avec la ligne d’azote pour transférer le réactif de Grignard dans le cinnamaldéhyde. Une fois l’addition terminée, remplacer l’aiguille double pointe avec un attachement de ballon, enlever le bain froid et remuer à la température ambiante. Pour déterminer si la réaction est terminée, utilisez chromatographie sur couche mince pour surveiller la consommation de trans- cinnamaldéhyde.

Lorsqu’il a été établi que la réaction est terminée, laisser refroidir le mélange à 0 degrés et, tout en remuant, ajouter avec précaution 30 mL de solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et 50 mL d’acétate d’éthyle. Séparer les couches à l’aide d’une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec trois portions de 50 mL d’acétate d’éthyle. Combiner les extraits organiques dans l’ampoule à décanter et laver avec une solution 50 mL de chlorure de sodium solution aqueuse saturée.

Enlever des traces d’eau provenant des couches organiques combinés en ajoutant environ 500 mg de sulfate de magnésium, puis filtrer hors du solide et rincer avec de l’acétate d’éthyle supplémentaire. Concentrer le mélange sous pression réduite et de purifier la matière brute à l’aide de la chromatographie sur colonne flash.

Pour vérifier la structure du produit, dissoudre 2 mg de matière sèche dans le solvant de 0.5 mL deutéré et analysez en RMN du proton.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, nous allons voir quelques applications utiles de la réaction de Grignard.

Phorboxazole A est un produit naturel qui s’est avéré pièce puissant antibactérien, antifongique et propriétés antiprolifératives, incitant les efforts visant à développer des procédures de fabrication synthétiques. La réaction de Grignard est utilisée dans une étape clé de cette synthèse, dans laquelle un bromure de méthylmagnésium oxazolyl attaque un carbonyle lactone pour former un intermédiaire hémicétal.

Alors que la réaction de Grignard est largement appliquée, réactions secondaires peuvent se produire selon la nature du substrat et devraient être tenues compte lors de la conception d’une nouvelle synthèse.

Par exemple, si le substrat est un carbonyle encombré, le réactif de Grignard peut réagir comme une déprotonation de base, le substrat et produisant un énolate. À la suite dans le cadre du, le matériel de départ est recouvré. Par ailleurs, une réaction d’élimination bêta-hydrure peut avoir lieu, menant à la réduction du carbonyle de l’alcool.

Pour supprimer ces réactions secondaires, lanthanide sels tels que chlorure de cérium (III) sont ajoutés à la réaction, où les sels se coordonnent avec l’oxygène du carbonyle, renforçant le caractère électrophile carbonyle. Cela permet le réactif de Grignard à ajouter pour le carbonyle pour donner le produit désiré et diminue le taux de produits non désirés.

Par exemple, dans la réaction entre le chlorure de cyclopentylmagnesium et cyclohexénone, le produit d’élimination bêta-hydrure domine, si aucun chlorure trois cérium n’est ajouté. Toutefois, lorsque la même réaction est effectuée en présence du sel de cérium, le produit d’addition désirée est obtenu avec un rendement élevé.

Vous avez juste regardé introduction de Jupiter à la réaction de Grignard. Vous devez maintenant comprendre les principes de la réaction de Grignard, comment réaliser une expérience et certaines de ses applications. Merci de regarder !

Results

Le produit purifié doit avoir le spectre RMN de H de 1à l’adresse suivant : 1H NMR δ 7.23-7,39 (m, 5 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 6,4 Hz, 1 H), 5,84 m (1 H) 5.14-5.20 (m, 2 H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 2.37-2,43 m (2 H) 1.9 (br s, 1H).

Applications and Summary

Cette expérience a démontré comment synthétiser un réactif de Grignard d’un halogénure d’aryle/alkyle et comment utiliser le réactif de Grignard pour effectuer une addition nucléophile sur un composé carbonylé pour construire une nouvelle liaison carbone-carbone.

La réaction de Grignard est largement appliquée dans le monde de la chimie de synthèse et est utilisée dans les laboratoires de recherche universitaires, laboratoires nationaux et les entreprises pharmaceutiques. Les réactifs de Grignard simples sont disponibles dans le commerce, mais souvent fois uniques et spécialisées des réactifs de Grignard sont requises. La réaction de Grignard permet aux chimistes synthétiques accéder les composés nécessaires à partir d’halogénures d’aryles ou alkyles. En plus d’effectuer des additions nucléophiles sur les carbonyles, réactifs de Grignard peuvent servir de nucléophiles en combinaison avec une grande variété d’autres composés électrophiles. On trouvera un exemple d’un réactif de Grignard spécialisé dans la synthèse de phorboxazole A, un produit naturel qui présente puissant anti-bactérien, anti-fongique et propriétés anti-prolifératives.

Figure 3
Figure 1 . Phorboxazole A

Une autre façon de générer des réactifs de Grignard est via l’échange de magnésium-halogène. Cette méthode utilise un réactif de Grignard prédéfini au lieu d’utiliser le magnésium pour générer le Grignard désirée. Le plus couramment utilisé des réactifs de Grignard pour échange halogène-magnésium sont i- PrMgCl et j’ai- PrMgBr, qui sont tous deux disponibles dans le commerce. Échange de magnésium-halogène a démontré que la pièce de tolérance large groupe fonctionnel1. Par conséquent, cette méthode s’est avéré pour être un moyen utile pour générer des réactifs de Grignard hautement fonctionnalisés. Halogénures d’alkyle/aryles avec groupes fonctionnels qui réagissent en général avec des réactifs de Grignard peuvent servir à mettre les réactifs pour via l’échange de magnésium-halogène Grignard. Chlorures d’alkyl esters et nitriles restent intactes lors d’échange de magnésium-halogène. En outre, iodures peuvent sélectivement subissent des échanges de magnésium-halogène en présence de bromures.

Figure 4

Figure 2 . Magnésium-halogène Exchange

Réactifs de Grignard généralement agissent comme nucléophiles et ajouter sur les composés carbonylés, mais des réactions secondaires peuvent se produire selon la nature du Grignard et carbonyle utilisé. Une réaction commune de côté est un couplage de Wurtz, où le réactif de Grignard couples à lui-même pour former un dimère. Stériquement volumineux Grignards ou carbonyles peuvent rendre l’addition nucléophile difficiles. Les résultats potentiels avec des substrats stériquement volumineux sont l’absence d’un agrandissement ou réduction du transfert viaΒββ-hydrures carbonylés. La présence de protons énolisables dans le groupement carbonyle peut aussi faire une addition nucléophile difficile en raison de l’énolisation carbonyle concurrentiel. Un moyen courant de supprimer ces réactions secondaires et de promouvoir une addition nucléophile est d’utiliser des sels de lanthanide, surtout CeCl3, comme additifs. Sels de lanthanide sont oxophilic (attirés par l’oxygène), et par conséquent ils coordonnent à l’oxygène du carbonyle et augmentent le caractère électrophile du carbonyle. Il est prévu qu’ajout de cyclopentyle MgCl dans cyclohexénone donnerait l’alcool tertiaire, mais plutôt le carbonyle est réduit pour donner l’alcool secondaire. Cette réaction secondaire peut être supprimée en faveur de l’ajout de Grignard désirée en ajoutant LaCl3.

Figure 5
Figure 3 . Sel de lanthanide promu Grignard ajout

References

  1. Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.

Figure 2

1. Formation de réactif de Grignard

  1. Flamme-sec un ballon à fond rond équipé d’une barre d’agitation magnétique.
  2. Ajouter le magnésium (Mg, 1.1 équiv.) pour le ballon.
  3. Ajouter une petite quantité d’iode (j’ai2, quelques cristaux). Ajout d’iode est afin d’enlever toute MgO sur la surface de la MgO Mg. retrait permet Mg et l’halogénure d’aryl/alkyl entrent en contact et de réagir. Sonication ou addition d’iodure de méthyle ou 1, 2-dibromoéthane peut également aider avec initiation.
  4. Laisser refroidir le mélange réactionnel à 0 ° C avec un bain d’eau glacée
  5. Ajouter lentement une THF (1 M) de solution de bromure d’allyle (1 équiv.) pour le ballon avec le magnésium.
  6. Après avoir ajouté la solution de bromure d’allyle, remuer le mélange réactionnel pendant 3 h à température ambiante.

2. Addition nucléophile

  1. Dans un autre flamme séchées ballon à fond rond, ajouter trans- cinnamaldéhyde (0,85 équiv.) et THF (0,5 M en ce qui concerne les trans- cinnamaldéhyde) et laisser refroidir à 0 ° C.
  2. Ajouter lentement la solution THF de l’organomagnésien (bromure d’allyle-magnésium) à la trans- cinnamaldéhyde solution.
  3. Après l’addition, chauffer le mélange réactionnel à la température ambiante en enlevant le bain d’eau glacée et brasser pendant 4 h.
    1. Surveiller l’avancement de la réaction par l’intermédiaire de TLC en recherchant la disparition du trans- cinnamaldéhyde.
  4. Après la fin de la réaction, laissez refroidir le mélange à 0 ° C avec un bain d’eau glacée.
  5. Lentement, étancher la réaction avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium (NH4Cl).
  6. Transférer le mélange dans une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec l’acétate d’éthyle 3 x.
  7. Combiner les couches organiques et laver à l’eau et de la saumure (une solution aqueuse saturée de NaCl).
  8. Sèche, la couche organique anhydre MgSO4, filtrer et laisser évaporer le solvant par évaporation rotatoire.
  9. Purifier le résidu brut par chromatographie sur colonne flash.

La réaction de Grignard est un outil utile pour la formation de liaisons carbone-carbone en synthèse organique.

Cette réaction a été découvert plus d’un siècle par un chimiste Français nommé Victor Grignard pour lequel il a été récompensé d’un prix Nobel en 1912.

La réaction de Grignard comprend deux étapes. La première étape réagit un organohalogénure avec magnésium métallique, habituellement présent sous la forme de copeaux. Cela conduit à la formation in situ d’un halogénure d’organomagnésiens alias réactif de Grignard.

La deuxième étape est la réaction entre ce réactif et un composé contenant du carbonyle comme aldéhyde, cétone ou ester, et selon le composé utilisé, un alcool secondaire ou tertiaire, composé des parties organiques de deux le réactif et le composé contenant du carbonyle, est produite.

Dans cette vidéo, nous allons montrer un protocole étape par étape pour la préparation du bromure d’allylmagnesium, un réactif de Grignard fréquemment utilisé dans les laboratoires de chimie. Cela sera suivi par la procédure pour réagir ce réactif avec trans- cinnamaldéhyde pour obtenir un alcool secondaire. Enfin, nous allons examiner quelques applications de cette réaction.

Avant l’addition des réactifs, flamme-sec une fiole de 50 mL et remuer bar pour éliminer toute trace d’eau, puis laisser refroidir à température ambiante sous atmosphère d’azote. C’est critique car les réactifs de Grignard sont très sensibles à l’humidité.

Ensuite, ajoutez des copeaux de magnésium séché au four et quelques cristaux d’iode qui facilitera l’initiation de la réaction en supprimant tout revêtement d’oxyde de magnésium du métal. Par la suite, ajouter 24 mL de THF anhydre.

Placer la fiole dans un bain d’eau glacée pour atténuer la chaleur produite et en agitant, ajouter lentement le bromure d’allyle par seringue. Puis enlever le ballon de la baignoire d’eau glacée et laisser le mélange réactionnel à température ambiante. Afin d’assurer l’achèvement de la réaction, utiliser la chromatographie en phase gazeuse pour surveiller la consommation de bromure d’allyle.

Une fois que la réaction de Grignard est prête à l’emploi, préparer pour la prochaine étape de la réaction. Ajouter à un flacon de 200 mL séché flamme et remuer bar trans-cinnamaldéhyde et 30 mL de THF anhydre et remuer sous atmosphère d’azote. C’est important comme la présence d’humidité, le réactif de Grignard est détruit et ne réagit pas avec le composé contenant du carbonyle.

Remuer la trans- cinnamaldéhyde solution à 0 degré et insérer une aiguille double pointe dans l’espace vide, avec l’autre extrémité insérée dans l’espace vide de la fiole contenant le réactif de Grignard. Retirer le ballon rempli d’azote de l’aldéhyde cinnamique et ajouter une ligne d’azote dans le ballon de Grignard.

Appliquer une pression positive avec la ligne d’azote pour transférer le réactif de Grignard dans le cinnamaldéhyde. Une fois l’addition terminée, remplacer l’aiguille double pointe avec un attachement de ballon, enlever le bain froid et remuer à la température ambiante. Pour déterminer si la réaction est terminée, utilisez chromatographie sur couche mince pour surveiller la consommation de trans- cinnamaldéhyde.

Lorsqu’il a été établi que la réaction est terminée, laisser refroidir le mélange à 0 degrés et, tout en remuant, ajouter avec précaution 30 mL de solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium et 50 mL d’acétate d’éthyle. Séparer les couches à l’aide d’une ampoule à décanter et extraire la phase aqueuse avec trois portions de 50 mL d’acétate d’éthyle. Combiner les extraits organiques dans l’ampoule à décanter et laver avec une solution 50 mL de chlorure de sodium solution aqueuse saturée.

Enlever des traces d’eau provenant des couches organiques combinés en ajoutant environ 500 mg de sulfate de magnésium, puis filtrer hors du solide et rincer avec de l’acétate d’éthyle supplémentaire. Concentrer le mélange sous pression réduite et de purifier la matière brute à l’aide de la chromatographie sur colonne flash.

Pour vérifier la structure du produit, dissoudre 2 mg de matière sèche dans le solvant de 0.5 mL deutéré et analysez en RMN du proton.

Maintenant que nous avons vu un exemple de procédure de laboratoire, nous allons voir quelques applications utiles de la réaction de Grignard.

Phorboxazole A est un produit naturel qui s’est avéré pièce puissant antibactérien, antifongique et propriétés antiprolifératives, incitant les efforts visant à développer des procédures de fabrication synthétiques. La réaction de Grignard est utilisée dans une étape clé de cette synthèse, dans laquelle un bromure de méthylmagnésium oxazolyl attaque un carbonyle lactone pour former un intermédiaire hémicétal.

Alors que la réaction de Grignard est largement appliquée, réactions secondaires peuvent se produire selon la nature du substrat et devraient être tenues compte lors de la conception d’une nouvelle synthèse.

Par exemple, si le substrat est un carbonyle encombré, le réactif de Grignard peut réagir comme une déprotonation de base, le substrat et produisant un énolate. À la suite dans le cadre du, le matériel de départ est recouvré. Par ailleurs, une réaction d’élimination bêta-hydrure peut avoir lieu, menant à la réduction du carbonyle de l’alcool.

Pour supprimer ces réactions secondaires, lanthanide sels tels que chlorure de cérium (III) sont ajoutés à la réaction, où les sels se coordonnent avec l’oxygène du carbonyle, renforçant le caractère électrophile carbonyle. Cela permet le réactif de Grignard à ajouter pour le carbonyle pour donner le produit désiré et diminue le taux de produits non désirés.

Par exemple, dans la réaction entre le chlorure de cyclopentylmagnesium et cyclohexénone, le produit d’élimination bêta-hydrure domine, si aucun chlorure trois cérium n’est ajouté. Toutefois, lorsque la même réaction est effectuée en présence du sel de cérium, le produit d’addition désirée est obtenu avec un rendement élevé.

Vous avez juste regardé introduction de Jupiter à la réaction de Grignard. Vous devez maintenant comprendre les principes de la réaction de Grignard, comment réaliser une expérience et certaines de ses applications. Merci de regarder !

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