Reacción de Grignard

Organic Chemistry II

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Overview

Fuente: Vy M. Dong y Faben Cruz, Departamento de química, Universidad de California, Irvine, CA

Este experimento demostrará cómo realizar correctamente una reacción de Grignard. La formación de un reactivo organometallic se demostrará por sintetizar un reactivo de Grignard con magnesio y un haluro de alquilo. Para demostrar un uso común de un reactivo de Grignard, se realizará un ataque nucleofílico sobre un carbonilo para generar un alcohol secundario formando un nuevo enlace C-C.

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JoVE Science Education Database. Química orgánica II. Reacción de Grignard. JoVE, Cambridge, MA, (2018).

Principles

La reacción de Grignard es un método para la formación de enlace carbono-carbono entre Haluros de alquilo/aril y carbonilos como aldehídos, cetonas o ésteres. Este ganador del Premio Nobel de química consta de dos pasos: formación de reactivos de Grignard y posterior adición de Grignard a un carbonilo para construir un nuevo enlace carbono-carbono. Un reactivo de Grignard es un compuesto organometálicos, específicamente un compuesto organomagnesium. La síntesis de un reactivo de Grignard requiere un halide alkyl o aryl (cloruros, bromuros o yoduros) y magnesio. En este paso, el electrofílico (un electrófilo es deficiente de electrones y acepta electrones) halogenuros de alquilo se transformaron en un nucleofílico (un nucleófilo es ricos del electrón y dona electrones) compuesto de carbanion. El segundo paso de la reacción de Grignard implica una adición nucleófila del reactivo de Grignard a un carbonilo. Después de este paso, se forma un nuevo enlace carbono-carbono y el carbonilo se transforma en un alcohol. Es importante realizar ambos pasos condiciones libres de humedad si no va a reaccionar el reactivo de Grignard utiliza con agua y no resultados de formación deseados Grignard o C C enlace. La reacción de Grignard es una herramienta importante y ampliamente utilizada que permite sintéticos químicos tomar cualquier halide alkyl o aryl y transformarlo en un organomagnesium compuesto, que pueden utilizarse para construir enlaces carbono-carbono.

Figure 1

Procedure

Figure 2

1. formación del reactivo de Grignard

  1. Seco de llama un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación magnética.
  2. Añadir magnesio (Mg, 1.1 equivalente) al matraz de fondo redondo.
  3. Añadir una pequeña cantidad de yodo (I2, algunos cristales). Adición de yodo es para ayudar a eliminar cualquier MgO en la superficie de la MgO Mg. extracción permite Mg y el haluro de aril/Alquilo entrar en contacto y reaccionar. Sonicación o adición de yoduro de metilo o 1, 2-dibromoetano puede ayudar también con la iniciación.
  4. Enfríe la mezcla de reacción a 0 ° C con un baño de agua helada
  5. Añadir lentamente una solución THF (1 M) de bromuro de alilo (1 equivalente) al matraz de fondo redondo con magnesio.
  6. Después de agregar la solución de bromuro de alilo, revolver la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.

2. adición nucleófila

  1. En un separado llama seca ronda matraz de fondo, añadir trans- cinamaldehido (0.85 equivalente) y THF (0,5 M con respecto a trans- cinamaldehido) y enfriar a 0 ° C.
  2. Añadir lentamente la solución THF del reactivo de Grignard (bromuro de alilo-magnesio) a la trans- cinamaldehido solución.
  3. Después de la adición, caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente mediante la eliminación de la bañera de agua helada y revuelva durante 4 h.
    1. Supervisar el progreso de la reacción mediante TLC buscando la desaparición de trans- cinamaldehido.
  4. Una vez terminada la reacción, enfriar la mezcla a 0 ° C con un baño de agua helada.
  5. Poco a poco calmar la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl).
  6. Transferir la mezcla a un matraz y extraer la capa acuosa con acetato de etilo 3 x.
  7. Combinar las capas orgánicas y lavado con agua y salmuera (una solución acuosa saturada de NaCl).
  8. Seca la capa orgánica con anhidro MgSO4, filtrar y evaporar el solvente por evaporación rotativa.
  9. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía de columna flash.

La reacción de Grignard es una herramienta útil para la formación de enlaces carbono-carbono en síntesis orgánica.

Esta reacción fue descubierta hace más de un siglo por un químico francés llamado a Victor Grignard para el cual fue premiado un premio Nobel en 1912.

La reacción de Grignard consiste de dos pasos. El primer paso es reaccionar un organohalide con magnesio metálico, generalmente presente en forma de virutas. Esto conduce a la formación en situ de un haluro de organomagnesium también conocido como reactivo de Grignard.

El segundo paso es la reacción entre este reactivo y un compuesto que contiene el carbonilo como aldehído, cetona, ester, y según el compuesto utilizado, un alcohol secundario o terciario, compuesto de porciones orgánicas de ambos el reactivo y el compuesto que contiene el carbonilo, se produce.

En este video, mostramos un protocolo paso a paso para la preparación de bromuro de allylmagnesium, un reactivo de Grignard con frecuencia usado en los laboratorios de química. Esto será seguido por el procedimiento de reaccionar este reactivo con Aldehído trans-cinámico para obtener un alcohol secundario. Por último, veremos un par de aplicaciones de esta reacción.

Antes de la adición de los reactivos, llama en un matraz de 50 mL seco y barra de agitación para eliminar los restos de agua, luego enfriar a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Esto es fundamental como reactivos de Grignard son muy sensibles a la humedad.

A continuación añadir limaduras de magnesio secados al horno y unos cristales de yodo que facilitará la iniciación de la reacción mediante la eliminación de cualquier capa de óxido de magnesio del metal. Posteriormente, agregar 24 mL de THF anhidro.

Colocar el matraz en un baño de hielo para mitigar el calor producido y sin dejar de agitar, agregue lentamente el bromuro de alilo mediante jeringa. Luego retire el matraz del baño de agua helada y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Para garantizar la terminación de la reacción, utiliza cromatografía de gases para controlar el consumo de bromuro de alilo.

Una vez que la reacción de Grignard es lista para su uso, preparar para el siguiente paso en la reacción. Agregar a un matraz de 200 mL secado al fuego y revuelva la barra trans-cinamaldehido y 30 mL de THF anhidro y revolver bajo atmósfera de nitrógeno. Esto es importante como en la presencia de humedad el reactivo de Grignard se destruirá y no reacciona con el compuesto que contiene el carbonilo.

Remover la trans- cinamaldehido solución a 0 grados e Inserte una aguja de doble punta en el espacio, con el otro extremo insertado en el espacio superior del frasco que contiene el reactivo de Grignard. Retirar el globo lleno de nitrógeno el cinamaldehído y añadir una línea de nitrógeno al matraz de Grignard.

Aplicar presión positiva con la línea de nitrógeno para transferir el reactivo de Grignard el cinamaldehído. Una vez finalizada la adición, reemplace la aguja de doble punta con un accesorio de globo, remueva el baño frío y agitar a temperatura ambiente. Para determinar si la reacción es completa, uso de cromatografía en capa fina para controlar el consumo de trans- cinamaldehido.

Una vez que se ha determinado que la reacción es completa, enfriar la mezcla a 0 grados y mientras que revuelve, agregue cuidadosamente 30 mL de solución de cloruro de amonio acuoso saturado y 50 mL de acetato de etilo. Separar las capas utilizando un embudo de separatory y extraer la capa acuosa con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos en el matraz de filtración y lavado con solución de cloruro de sodio acuoso saturado 50 mL.

Eliminar restos de agua de las capas orgánicas combinadas agregando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnesio, entonces el filtro fuera del sólido y enjuague con acetato de etilo adicional. Concentrar la mezcla bajo presión reducida y purificar el material crudo utilizando cromatografía de columna flash.

Para verificar la estructura del producto, disolver 2 mg de material seco en disolvente 0,5 mL deuterado y analizar por protón NMR.

Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, vamos a ver algunas aplicaciones útiles de la reacción de Grignard.

Phorboxazole A es un producto natural que se muestra a exhibir potente anti-bacteriano, antihongos y antiproliferativo propiedades, provocando esfuerzos en el desarrollo de procedimientos sintéticos para su fabricación. La reacción de Grignard se utiliza en un paso clave de esta síntesis, en la que un oxazolyl methylmagnesium bromuro ataca un carbonilo lactona para formar un intermedio hemiketal.

Mientras que ampliamente se aplica la reacción de Grignard, reacciones secundarias pueden ocurrir dependiendo de la naturaleza del sustrato y deben tenerse en cuenta al diseñar una nueva síntesis.

Por ejemplo, si el sustrato es un carbonilo obstaculizado, el reactivo de Grignard puede reaccionar como una base, deprotonating el sustrato y que rinde un enolate. Trabajo para arriba, se recupera el material de partida. Por otra parte, una reacción de eliminación beta-hidruro puede ocurrir, conduciendo a la reducción del carbonilo a alcohol.

Para suprimir estas reacciones secundarias, lantánido sales tales como cloruro de cerium(III) se añaden a la reacción, donde las sales coordinan con el oxígeno del carbonilo, realzando el electrophilicity del carbonilo. Esto a su vez permite el reactivo de Grignard agregar al carbonilo para dar el producto deseado y disminuye el índice de productos no deseados.

Por ejemplo, en la reacción entre el cloruro de cyclopentylmagnesium y del cyclohexenone, el producto de la eliminación de beta-hidruro domina, si no hay cloruro de cerio tres se añade. Sin embargo, cuando la misma reacción se realiza en presencia de la sal de cerio, se obtiene el producto deseado además de alto rendimiento.

Sólo ha visto la introducción de Zeus a la reacción de Grignard. Ahora usted debe entender los principios de la reacción de Grignard, cómo realizar un experimento y algunas de sus aplicaciones. ¡Gracias por ver!

Results

El producto purificado debe tener el siguiente 1H NMR espectro: 1H NMR δ 7.23-7.39 (m, 5 H), 6.60 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6.23 (dd, J = 6,4 Hz, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 5.14-5.20 (m, 2 H), 4,35 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,37 2,43 (m, 2 H) 1.9 (br s, 1H).

Applications and Summary

Este experimento ha demostrado cómo sintetizar un reactivo de Grignard de un haluro de aril/alquil y cómo utilizar el reactivo de Grignard para realizar una adición nucleófila sobre un compuesto de carbonilo para construir un nuevo enlace carbono-carbono.

La reacción de Grignard se aplica extensamente en el mundo de la química sintética y se utiliza en laboratorios de investigación universitarios, laboratorios nacionales y compañías farmacéuticas. Reactivos de Grignard simple están disponibles en el mercado, pero a menudo veces únicos y especializados reactivos de Grignard son necesarios. La reacción de Grignard permite químicos sintéticos para acceder a los compuestos necesarios de los halides aryl o alkyl. Además de realizar adiciones nucleófila sobre carbonilos, reactivos de Grignard pueden utilizarse como nucleófilos en combinación con una gran variedad de otros compuestos electrofílico. Un ejemplo de un reactivo de Grignard especializado se puede encontrar en la síntesis de phorboxazole A, un producto natural que exhibe potente antibacteriano, anti-hongos y propiedades anti proliferativa.

Figure 3
Figura 1 . Phorboxazole A

Otra forma de generar reactivos de Grignard es a través de intercambio de halógeno de magnesio. Este método utiliza un reactivo de Grignard predefinido en lugar de utilizar magnesio para generar al Grignard deseada. Los más utilizados reactivos de Grignard para intercambio de halógeno de magnesio son i- PrMgCl y - PrMgBr, los cuales están disponibles en el mercado. Intercambio de halógeno de magnesio ha demostrado exhibir grupo funcional amplia tolerancia1. Como resultado, este método ha demostrado para ser una manera útil para generar reactivos de Grignard altamente funcionalizados. Haluros de alquilo/aryl con grupos funcionales que normalmente reaccionan con los reactivos de Grignard pueden utilizarse para hacer Grignard reactivos mediante intercambio de halógenas de magnesio. Ésteres, nitrilos y cloruros de alquilo permanecen intactas durante intercambio de halógenas de magnesio. Además, yoduros selectivamente pueden experimentar intercambio del halógeno de magnesio en presencia de bromuros.

Figure 4

Figura 2 . Intercambio de halógeno de magnesio

Reactivos de Grignard típicamente actúan como nucleófilos y añadir a compuestos carbonílicos y reacciones secundarias pueden ocurrir dependiendo de la naturaleza del Grignard y carbonilo utilizado. Una reacción común de lado es un acoplamiento de Wurtz, donde el reactivo de Grignard parejas a sí mismo para formar un dímero. Sterically voluminosos Grignards o carbonilos pueden hacer la adición nucleófila desafiante. Los posibles resultados con sustratos sterically voluminosos son la ausencia de una adición o reducción de la transferencia de hidruro viaΒββ de carbonilo. La presencia de protones enolizables en el carbonilo también puede hacer adición nucleófila desafiante debido a enolization carbonilo competitivo. Una forma común para suprimir estas reacciones secundarios y promover la adición nucleófila es utilizar sales de lantánidos, especialmente CeCl3, como aditivos. Las sales de lantánidos son oxophilic (atraído por el oxígeno), y por lo tanto coordinar para el oxígeno del carbonilo y aumentar electrophilicity del carbonilo. Se espera que además de cyclopentyl MgCl en cyclohexenone daría el alcohol terciario, pero en cambio se reduce el carbonilo a alcohol secundario. Esta reacción de lado puede suprimirse a favor de la adición de Grignard deseada mediante la adición de LaCl3.

Figure 5
Figura 3 . Sal de lantánido promovido adición de Grignard

References

  1. Angew. Chem. Int. Ed.,2003, 42, 4302.

Figure 2

1. formación del reactivo de Grignard

  1. Seco de llama un matraz de fondo redondo dotado de una barra de agitación magnética.
  2. Añadir magnesio (Mg, 1.1 equivalente) al matraz de fondo redondo.
  3. Añadir una pequeña cantidad de yodo (I2, algunos cristales). Adición de yodo es para ayudar a eliminar cualquier MgO en la superficie de la MgO Mg. extracción permite Mg y el haluro de aril/Alquilo entrar en contacto y reaccionar. Sonicación o adición de yoduro de metilo o 1, 2-dibromoetano puede ayudar también con la iniciación.
  4. Enfríe la mezcla de reacción a 0 ° C con un baño de agua helada
  5. Añadir lentamente una solución THF (1 M) de bromuro de alilo (1 equivalente) al matraz de fondo redondo con magnesio.
  6. Después de agregar la solución de bromuro de alilo, revolver la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente.

2. adición nucleófila

  1. En un separado llama seca ronda matraz de fondo, añadir trans- cinamaldehido (0.85 equivalente) y THF (0,5 M con respecto a trans- cinamaldehido) y enfriar a 0 ° C.
  2. Añadir lentamente la solución THF del reactivo de Grignard (bromuro de alilo-magnesio) a la trans- cinamaldehido solución.
  3. Después de la adición, caliente la mezcla de reacción a temperatura ambiente mediante la eliminación de la bañera de agua helada y revuelva durante 4 h.
    1. Supervisar el progreso de la reacción mediante TLC buscando la desaparición de trans- cinamaldehido.
  4. Una vez terminada la reacción, enfriar la mezcla a 0 ° C con un baño de agua helada.
  5. Poco a poco calmar la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (NH4Cl).
  6. Transferir la mezcla a un matraz y extraer la capa acuosa con acetato de etilo 3 x.
  7. Combinar las capas orgánicas y lavado con agua y salmuera (una solución acuosa saturada de NaCl).
  8. Seca la capa orgánica con anhidro MgSO4, filtrar y evaporar el solvente por evaporación rotativa.
  9. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía de columna flash.

La reacción de Grignard es una herramienta útil para la formación de enlaces carbono-carbono en síntesis orgánica.

Esta reacción fue descubierta hace más de un siglo por un químico francés llamado a Victor Grignard para el cual fue premiado un premio Nobel en 1912.

La reacción de Grignard consiste de dos pasos. El primer paso es reaccionar un organohalide con magnesio metálico, generalmente presente en forma de virutas. Esto conduce a la formación en situ de un haluro de organomagnesium también conocido como reactivo de Grignard.

El segundo paso es la reacción entre este reactivo y un compuesto que contiene el carbonilo como aldehído, cetona, ester, y según el compuesto utilizado, un alcohol secundario o terciario, compuesto de porciones orgánicas de ambos el reactivo y el compuesto que contiene el carbonilo, se produce.

En este video, mostramos un protocolo paso a paso para la preparación de bromuro de allylmagnesium, un reactivo de Grignard con frecuencia usado en los laboratorios de química. Esto será seguido por el procedimiento de reaccionar este reactivo con Aldehído trans-cinámico para obtener un alcohol secundario. Por último, veremos un par de aplicaciones de esta reacción.

Antes de la adición de los reactivos, llama en un matraz de 50 mL seco y barra de agitación para eliminar los restos de agua, luego enfriar a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Esto es fundamental como reactivos de Grignard son muy sensibles a la humedad.

A continuación añadir limaduras de magnesio secados al horno y unos cristales de yodo que facilitará la iniciación de la reacción mediante la eliminación de cualquier capa de óxido de magnesio del metal. Posteriormente, agregar 24 mL de THF anhidro.

Colocar el matraz en un baño de hielo para mitigar el calor producido y sin dejar de agitar, agregue lentamente el bromuro de alilo mediante jeringa. Luego retire el matraz del baño de agua helada y deje que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente. Para garantizar la terminación de la reacción, utiliza cromatografía de gases para controlar el consumo de bromuro de alilo.

Una vez que la reacción de Grignard es lista para su uso, preparar para el siguiente paso en la reacción. Agregar a un matraz de 200 mL secado al fuego y revuelva la barra trans-cinamaldehido y 30 mL de THF anhidro y revolver bajo atmósfera de nitrógeno. Esto es importante como en la presencia de humedad el reactivo de Grignard se destruirá y no reacciona con el compuesto que contiene el carbonilo.

Remover la trans- cinamaldehido solución a 0 grados e Inserte una aguja de doble punta en el espacio, con el otro extremo insertado en el espacio superior del frasco que contiene el reactivo de Grignard. Retirar el globo lleno de nitrógeno el cinamaldehído y añadir una línea de nitrógeno al matraz de Grignard.

Aplicar presión positiva con la línea de nitrógeno para transferir el reactivo de Grignard el cinamaldehído. Una vez finalizada la adición, reemplace la aguja de doble punta con un accesorio de globo, remueva el baño frío y agitar a temperatura ambiente. Para determinar si la reacción es completa, uso de cromatografía en capa fina para controlar el consumo de trans- cinamaldehido.

Una vez que se ha determinado que la reacción es completa, enfriar la mezcla a 0 grados y mientras que revuelve, agregue cuidadosamente 30 mL de solución de cloruro de amonio acuoso saturado y 50 mL de acetato de etilo. Separar las capas utilizando un embudo de separatory y extraer la capa acuosa con tres porciones de 50 mL de acetato de etilo. Combinar los extractos orgánicos en el matraz de filtración y lavado con solución de cloruro de sodio acuoso saturado 50 mL.

Eliminar restos de agua de las capas orgánicas combinadas agregando aproximadamente 500 mg de sulfato de magnesio, entonces el filtro fuera del sólido y enjuague con acetato de etilo adicional. Concentrar la mezcla bajo presión reducida y purificar el material crudo utilizando cromatografía de columna flash.

Para verificar la estructura del producto, disolver 2 mg de material seco en disolvente 0,5 mL deuterado y analizar por protón NMR.

Ahora que hemos visto un ejemplo de procedimiento de laboratorio, vamos a ver algunas aplicaciones útiles de la reacción de Grignard.

Phorboxazole A es un producto natural que se muestra a exhibir potente anti-bacteriano, antihongos y antiproliferativo propiedades, provocando esfuerzos en el desarrollo de procedimientos sintéticos para su fabricación. La reacción de Grignard se utiliza en un paso clave de esta síntesis, en la que un oxazolyl methylmagnesium bromuro ataca un carbonilo lactona para formar un intermedio hemiketal.

Mientras que ampliamente se aplica la reacción de Grignard, reacciones secundarias pueden ocurrir dependiendo de la naturaleza del sustrato y deben tenerse en cuenta al diseñar una nueva síntesis.

Por ejemplo, si el sustrato es un carbonilo obstaculizado, el reactivo de Grignard puede reaccionar como una base, deprotonating el sustrato y que rinde un enolate. Trabajo para arriba, se recupera el material de partida. Por otra parte, una reacción de eliminación beta-hidruro puede ocurrir, conduciendo a la reducción del carbonilo a alcohol.

Para suprimir estas reacciones secundarias, lantánido sales tales como cloruro de cerium(III) se añaden a la reacción, donde las sales coordinan con el oxígeno del carbonilo, realzando el electrophilicity del carbonilo. Esto a su vez permite el reactivo de Grignard agregar al carbonilo para dar el producto deseado y disminuye el índice de productos no deseados.

Por ejemplo, en la reacción entre el cloruro de cyclopentylmagnesium y del cyclohexenone, el producto de la eliminación de beta-hidruro domina, si no hay cloruro de cerio tres se añade. Sin embargo, cuando la misma reacción se realiza en presencia de la sal de cerio, se obtiene el producto deseado además de alto rendimiento.

Sólo ha visto la introducción de Zeus a la reacción de Grignard. Ahora usted debe entender los principios de la reacción de Grignard, cómo realizar un experimento y algunas de sus aplicaciones. ¡Gracias por ver!

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