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3.3: Enovelamento de Proteínas
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Protein Folding
 
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3.3: Protein Folding

3.3: Enovelamento de Proteínas

Overview

Proteins are chains of amino acids linked together by peptide bonds. Upon synthesis, a protein folds into a three-dimensional conformation which is critical to its biological function. Interactions between its constituent amino acids guide protein folding, and hence the protein structure is primarily dependent on its amino acid sequence.

Protein Structure Is Critical to Its Biological Function

Proteins perform a wide range of biological functions such as catalyzing chemical reactions, providing immunological defense, storage, transport, cellular communication, movement, and structural support. A protein’s function mostly depends on its ability to recognize and bind other molecules, analogous to a lock and key. Hence the specific activity of each protein depends on its unique three-dimensional architecture.

For a protein to be functional, it must fold accurately. Most proteins go through several intermediate forms before folding into the most stable, biologically active structure. Misfolding of proteins has detrimental effects on the overall functioning of the cell. In humans, several diseases are due to the accumulation of misfolded or unfolded proteins. These include cystic fibrosis, Alzheimer’s, Parkinson’s, ALS, and Creutzfeldt-Jakob disease.

Key Determinants of Protein Structure

Proteins are made up of one or more chains of amino acids, called polypeptides. A polypeptide is synthesized as a linear chain which rapidly folds upon itself to form a three-dimensional structure. The term polypeptide and protein are sometimes used interchangeably, but most commonly, a folded polypeptide that can perform a biological function is called a protein. A protein structure is usually described on four levels: primary, secondary, tertiary, and quaternary. Most polypeptides fold into an overall compact, globular tertiary structures, such as hemoglobin, the oxygen-carrying protein in the blood. Some proteins, like keratins, can form long fibers that are commonly found in hair and nails.

The sequence of amino acids in the polypeptide chain is the primary determinant of its structure. The amino acid sequence determines the type and location of secondary structures. Additionally, the overall tertiary structure of a protein is predominantly stabilized by chemical bonds between amino acid side chains—the unique chemical groups that distinguish amino acids from each other. These side chains are either positively or negatively charged, polar uncharged, or non-polar.

The amino acids have unique physical and chemical characteristics depending on their side chain groups. For example, polar and charged amino acids interact with water to form hydrogen bonds and are called hydrophilic; whereas the non-polar amino acids avoid interactions with water and are called hydrophobic. Hence when a protein is folded in a cellular environment, side chains of hydrophobic amino acids are buried in the core of the protein away from the aqueous surroundings, whereas the hydrophilic amino acids side chains are exposed on the surface of the protein.

The tightly packed hydrophobic amino acids in the protein core lead to the formation of weak Van der Waals interactions between the side chains groups. Presence of these Van der Waals forces impart added stability to the folded protein. The polar amino acids exposed on the surface of the protein are free to form hydrogen bonds with water molecules or other polar amino acid side chains. The positively and negatively charged amino acids are also present on a protein’s exterior where they form ionic bonds with other nearby, oppositely charged amino acids.

Disulfide bonds form between two sulfhydryl, or SH, groups on the amino acid cysteine. This is a very robust interaction which acts like reinforcement on the folded protein. The presence of disulfide bonds locks the folded protein in its most favored three-dimensional conformation. Proper folding of a protein also depends on other factors of cellular environment like pH, salt concentration, temperature, etc. Alteration of the physical and chemical conditions in a protein environment affect the chemical interactions holding the protein together and can cause the protein to misfold or unfold and lose its biological function—a process known as protein denaturation.

Visão Geral

As proteínas são cadeias de aminoácidos ligados por ligações peptídicas. Após a sua síntese, uma proteína dobra-se em uma conformação tridimensional que é fundamental para sua função biológica. As interações entre os seus aminoácidos constituintes guiam o enovelamento das proteínas e, portanto, a estrutura proteica depende principalmente da sua sequência de aminoácidos.

A Estrutura Proteica é Fundamental Para a Sua Função Biológica

As proteínas executam uma ampla gama de funções biológicas, como catalisar reações químicas, fornecer defesa imunitária, armazenamento, transporte, comunicação celular, movimento e suporte estrutural. A função de uma proteína depende principalmente da sua capacidade de reconhecer e ligar outras moléculas, como uma fechadura e chave. Assim, a atividade específica de cada proteína depende da sua arquitetura tridimensional única.

Para que uma proteína seja funcional, ela deve dobrar-se com precisão. A maioria das proteínas passa por várias formas intermediárias antes de se dobrar na estrutura mais estável e biologicamente ativa. O enovelamento incorreto das proteínas tem efeitos prejudiciais sobre o funcionamento geral da célula. Em humanos, várias doenças se devem à acumulação de proteínas não dobradas ou mal dobradas. Estas incluem fibrose cística, Alzheimer, Parkinson, ELA e doença de Creutzfeldt-Jakob.

Principais Determinantes da Estrutura Proteica

As proteínas são compostas por uma ou mais cadeias de aminoácidos, chamadas polipeptídeos. Um polipeptídeo é sintetizado como uma cadeia linear que rapidamente se dobra sobre si mesma para formar uma estrutura tridimensional. O termo polipeptídeo e proteína às vezes são usados de forma intercambiável, mas mais comumente, um polipeptídeo dobrado que pode executar uma função biológica é chamado de proteína. Uma estrutura proteica é geralmente descrita em quatro níveis: primária, secundária, terciária e quaternária. A maioria dos polipeptídeos dobra-se em estruturas terciárias compactas e globulares, como a hemoglobina, a proteína portadora de oxigénio no sangue. Algumas proteínas, como as queratinas, podem formar fibras longas que são comumente encontradas em cabelos e unhas.

A sequência de aminoácidos na cadeia de polipeptídeos é o determinante primário da sua estrutura. A sequência de aminoácidos determina o tipo e a localização das estruturas secundárias. Além disso, a estrutura terciária geral de uma proteína é predominantemente estabilizada por ligações químicas entre cadeias laterais de aminoácidos—os grupos químicos únicos que distinguem os aminoácidos uns dos outros. Essas cadeias laterais são positiva ou negativamente carregadas, polares não carregadas ou não polares.

Os aminoácidos têm características físicas e químicas únicas, dependendo dos seus grupos de cadeias laterais. Por exemplo, aminoácidos polares e carregados interagem com a água para formar ligações de hidrogénio e são chamados de hidrofílicos; enquanto que os aminoácidos não polares evitam interações com a água e são chamados de hidrofóbicos. Assim, quando uma proteína é dobrada em um ambiente celular, cadeias laterais de aminoácidos hidrofóbicos ficam localizadas no núcleo da proteína longe do ambiente aquoso, enquanto que as cadeias laterais de aminoácidos hidrofílicos ficam expostas à superfície da proteína.

Os aminoácidos hidrofóbicos bem embalados no núcleo proteico levam à formação de interações fracas de Van der Waals entre os grupos das cadeias laterais. A presença dessas forças de Van der Waals dá mais estabilidade à proteína enovelada. Os aminoácidos polares expostos à superfície da proteína são livres para formar ligações de hidrogénio com moléculas de água ou outras cadeias laterais de aminoácidos polares. Os aminoácidos carregados positiva e negativamente também estão presentes no exterior da proteína onde formam ligações iónicas com outros aminoácidos próximos, de cargas opostas.

As ligações de dissulfito formam-se entre dois grupos sulfidrilo, ou SH, no aminoácido cisteína. Esta é uma interação muito robusta que funciona como reforço da proteína enovelada. A presença de ligações de dissulfito bloqueia a proteína enovelada na sua conformação tridimensional mais favorecida. O enovelamento adequado de uma proteína também depende de outros fatores do ambiente celular, como o pH, a concentração de sal, a temperatura, etc. A alteração das condições físicas e químicas de um ambiente proteico afeta as interações químicas que mantêm a proteína unida e pode fazer com que fique mal dobrada ou não dobrada e que perca a sua função biológica—um processo conhecido como desnaturação das proteínas.


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