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3.3: Plegamiento de las proteínas
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Protein Folding
 
TRANSCRIPCIÓN

3.3: Protein Folding

3.3: Plegamiento de las proteínas

Overview

Proteins are chains of amino acids linked together by peptide bonds. Upon synthesis, a protein folds into a three-dimensional conformation which is critical to its biological function. Interactions between its constituent amino acids guide protein folding, and hence the protein structure is primarily dependent on its amino acid sequence.

Protein Structure Is Critical to Its Biological Function

Proteins perform a wide range of biological functions such as catalyzing chemical reactions, providing immunological defense, storage, transport, cellular communication, movement, and structural support. A protein’s function mostly depends on its ability to recognize and bind other molecules, analogous to a lock and key. Hence the specific activity of each protein depends on its unique three-dimensional architecture.

For a protein to be functional, it must fold accurately. Most proteins go through several intermediate forms before folding into the most stable, biologically active structure. Misfolding of proteins has detrimental effects on the overall functioning of the cell. In humans, several diseases are due to the accumulation of misfolded or unfolded proteins. These include cystic fibrosis, Alzheimer’s, Parkinson’s, ALS, and Creutzfeldt-Jakob disease.

Key Determinants of Protein Structure

Proteins are made up of one or more chains of amino acids, called polypeptides. A polypeptide is synthesized as a linear chain which rapidly folds upon itself to form a three-dimensional structure. The term polypeptide and protein are sometimes used interchangeably, but most commonly, a folded polypeptide that can perform a biological function is called a protein. A protein structure is usually described on four levels: primary, secondary, tertiary, and quaternary. Most polypeptides fold into an overall compact, globular tertiary structures, such as hemoglobin, the oxygen-carrying protein in the blood. Some proteins, like keratins, can form long fibers that are commonly found in hair and nails.

The sequence of amino acids in the polypeptide chain is the primary determinant of its structure. The amino acid sequence determines the type and location of secondary structures. Additionally, the overall tertiary structure of a protein is predominantly stabilized by chemical bonds between amino acid side chains—the unique chemical groups that distinguish amino acids from each other. These side chains are either positively or negatively charged, polar uncharged, or non-polar.

The amino acids have unique physical and chemical characteristics depending on their side chain groups. For example, polar and charged amino acids interact with water to form hydrogen bonds and are called hydrophilic; whereas the non-polar amino acids avoid interactions with water and are called hydrophobic. Hence when a protein is folded in a cellular environment, side chains of hydrophobic amino acids are buried in the core of the protein away from the aqueous surroundings, whereas the hydrophilic amino acids side chains are exposed on the surface of the protein.

The tightly packed hydrophobic amino acids in the protein core lead to the formation of weak Van der Waals interactions between the side chains groups. Presence of these Van der Waals forces impart added stability to the folded protein. The polar amino acids exposed on the surface of the protein are free to form hydrogen bonds with water molecules or other polar amino acid side chains. The positively and negatively charged amino acids are also present on a protein’s exterior where they form ionic bonds with other nearby, oppositely charged amino acids.

Disulfide bonds form between two sulfhydryl, or SH, groups on the amino acid cysteine. This is a very robust interaction which acts like reinforcement on the folded protein. The presence of disulfide bonds locks the folded protein in its most favored three-dimensional conformation. Proper folding of a protein also depends on other factors of cellular environment like pH, salt concentration, temperature, etc. Alteration of the physical and chemical conditions in a protein environment affect the chemical interactions holding the protein together and can cause the protein to misfold or unfold and lose its biological function—a process known as protein denaturation.

Visión general

Las proteínas son cadenas de aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos. Tras la síntesis, una proteína se pliega en una conformación tridimensional que es fundamental para su función biológica. Las interacciones entre sus aminoácidos constituyentes guían el plegado de proteínas, y por lo tanto la estructura proteica depende principalmente de su secuencia de aminoácidos.

La estructura proteica es fundamental para su función biológica

Las proteínas realizan una amplia gama de funciones biológicas, como catalizar reacciones químicas, proporcionar defensa inmunológica, almacenamiento, transporte, comunicación celular, movimiento y soporte estructural. La función de una proteína depende principalmente de su capacidad para reconocer y unir otras moléculas, análogas a un bloqueo y una llave. De ahí la actividad específica de cada proteína depende de su arquitectura tridimensional única.

Para que una proteína sea funcional, debe plegarse con precisión. La mayoría de las proteínas pasan por varias formas intermedias antes de plegarse en la estructura biológicamente activa más estable. La mala plega de proteínas tiene efectos perjudiciales en el funcionamiento general de la célula. En los seres humanos, varias enfermedades se deben a la acumulación de proteínas mal pleidas o desplegadas. Estos incluyen fibrosis quística, Alzheimer, Parkinson, ELA, y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

Determinantes clave de la estructura proteica

Las proteínas se componen de una o más cadenas de aminoácidos, llamados polipéptidos. Un polipéptido se sintetiza como una cadena lineal que se pliega rápidamente sobre sí misma para formar una estructura tridimensional. El término polipéptido y proteína a veces se utilizan indistintamente, pero más comúnmente, un polipéptido plegado que puede realizar una función biológica se llama proteína. Una estructura proteica generalmente se describe en cuatro niveles: primario, secundario, terciario y cuaternario. La mayoría de los polipéptidos se pliegan en una estructura terciaria compacta y globular, como la hemoglobina, la proteína portadora de oxígeno en la sangre. Algunas proteínas, como las queratinas, pueden formar fibras largas que se encuentran comúnmente en el cabello y las uñas.

La secuencia de aminoácidos en la cadena de polipéptidos es el principal determinante de su estructura. La secuencia de aminoácidos determina el tipo y la ubicación de las estructuras secundarias. Además, la estructura terciaria general de una proteína se estabiliza predominantemente por enlaces químicos entre cadenas laterales de aminoácidos, los grupos químicos únicos que distinguen los aminoácidos entre sí. Estas cadenas laterales se cargan positiva o negativamente, polarmente sin carga o no polar.

Los aminoácidos tienen características físicas y químicas únicas dependiendo de sus grupos de cadena lateral. Por ejemplo, los aminoácidos polares y cargados interactúan con; el agua para formar enlaces de hidrógeno y se llaman hidrófilos; mientras que los aminoácidos no polares evitan interacciones con el agua y se llaman hidrófobos. Por lo tanto, cuando una proteína se pliega en un entorno celular, las cadenas laterales de aminoácidos hidrófobos se entierran en el núcleo de la proteína lejos del entorno acuoso, mientras que las cadenas laterales de aminoácidos hidrófilos están expuestas en la superficie de la proteína.

Los aminoácidos hidrofóbicos apretados en el núcleo proteico conducen a la formación de interacciones débiles de Van der Waals entre los grupos de cadenas laterales. La presencia de estas fuerzas Van der Waals imparte mayor estabilidad a la proteína plegada. Los aminoácidos polares expuestos en la superficie de la proteína son libres de formar enlaces de hidrógeno con moléculas de agua u otras cadenas laterales de aminoácidos polares. Los aminoácidos cargados positiva y negativamente también están presentes en el exterior de una proteína donde forman enlaces iónicos con otros aminoácidos cercanos, cargados opuestamente.

Los enlaces disulfuros se forman entre dos grupos de sulfhidrilo, o SH, en el aminoácido cisteína. Esta es una interacción muy robusta que actúa como refuerzo en la proteína doblada. La presencia de enlaces de disulfuro bloquea la proteína plegada en su conformación tridimensional más favorecida. El plegado adecuado de una proteína también depende de otros factores del entorno celular como el pH, la concentración de sal, la temperatura, etc. La alteración de las condiciones físicas y químicas en un entorno proteico afecta las interacciones químicas que mantienen la proteína unida y puede hacer que la proteína se desdoble o se desdoble y pierda su función biológica, un proceso conocido como desnaturalización de proteínas.


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