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3.3: Protein-Faltung
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Protein Folding
 
PROTOKOLLE

3.3: Protein Folding

3.3: Protein-Faltung

Overview

Proteins are chains of amino acids linked together by peptide bonds. Upon synthesis, a protein folds into a three-dimensional conformation which is critical to its biological function. Interactions between its constituent amino acids guide protein folding, and hence the protein structure is primarily dependent on its amino acid sequence.

Protein Structure Is Critical to Its Biological Function

Proteins perform a wide range of biological functions such as catalyzing chemical reactions, providing immunological defense, storage, transport, cellular communication, movement, and structural support. A protein’s function mostly depends on its ability to recognize and bind other molecules, analogous to a lock and key. Hence the specific activity of each protein depends on its unique three-dimensional architecture.

For a protein to be functional, it must fold accurately. Most proteins go through several intermediate forms before folding into the most stable, biologically active structure. Misfolding of proteins has detrimental effects on the overall functioning of the cell. In humans, several diseases are due to the accumulation of misfolded or unfolded proteins. These include cystic fibrosis, Alzheimer’s, Parkinson’s, ALS, and Creutzfeldt-Jakob disease.

Key Determinants of Protein Structure

Proteins are made up of one or more chains of amino acids, called polypeptides. A polypeptide is synthesized as a linear chain which rapidly folds upon itself to form a three-dimensional structure. The term polypeptide and protein are sometimes used interchangeably, but most commonly, a folded polypeptide that can perform a biological function is called a protein. A protein structure is usually described on four levels: primary, secondary, tertiary, and quaternary. Most polypeptides fold into an overall compact, globular tertiary structures, such as hemoglobin, the oxygen-carrying protein in the blood. Some proteins, like keratins, can form long fibers that are commonly found in hair and nails.

The sequence of amino acids in the polypeptide chain is the primary determinant of its structure. The amino acid sequence determines the type and location of secondary structures. Additionally, the overall tertiary structure of a protein is predominantly stabilized by chemical bonds between amino acid side chains—the unique chemical groups that distinguish amino acids from each other. These side chains are either positively or negatively charged, polar uncharged, or non-polar.

The amino acids have unique physical and chemical characteristics depending on their side chain groups. For example, polar and charged amino acids interact with water to form hydrogen bonds and are called hydrophilic; whereas the non-polar amino acids avoid interactions with water and are called hydrophobic. Hence when a protein is folded in a cellular environment, side chains of hydrophobic amino acids are buried in the core of the protein away from the aqueous surroundings, whereas the hydrophilic amino acids side chains are exposed on the surface of the protein.

The tightly packed hydrophobic amino acids in the protein core lead to the formation of weak Van der Waals interactions between the side chains groups. Presence of these Van der Waals forces impart added stability to the folded protein. The polar amino acids exposed on the surface of the protein are free to form hydrogen bonds with water molecules or other polar amino acid side chains. The positively and negatively charged amino acids are also present on a protein’s exterior where they form ionic bonds with other nearby, oppositely charged amino acids.

Disulfide bonds form between two sulfhydryl, or SH, groups on the amino acid cysteine. This is a very robust interaction which acts like reinforcement on the folded protein. The presence of disulfide bonds locks the folded protein in its most favored three-dimensional conformation. Proper folding of a protein also depends on other factors of cellular environment like pH, salt concentration, temperature, etc. Alteration of the physical and chemical conditions in a protein environment affect the chemical interactions holding the protein together and can cause the protein to misfold or unfold and lose its biological function—a process known as protein denaturation.

Überblick

Proteine sind ganze Ketten von Aminosäuren, die durch Peptidbindungen miteinander verknüpft sind. Bei der Synthese faltet sich ein Protein in eine dreidimensionale Form. Diese Form ist für seine spätere biologische Funktion ausschlaggebend. Abhängig von den Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Aminosäuren, aus denen das Protein besteht, ist die Struktur des Proteins in erster Linie von seiner Aminosäuresequenz abhängig.

Die Struktur des Proteins ist für seine biologische Funktion von entscheidender Bedeutung

Proteine erfüllen eine Vielzahl biologischer Funktionen. Dazu gehören unter anderem die Katalyse chemischer Reaktionen, die immunologische Verteidigung, die Speicherung, den Transport, die zelluläre Kommunikation, die Bewegung und die strukturelle Unterstützung. Die Funktion eines Proteins hängt hauptsächlich von seiner Fähigkeit ab, andere Moleküle nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip zu erkennen und zu binden. Die spezifische Tätigkeit jedes Proteins hängt daher von seinem einzigartigen dreidimensionalen Aufbau ab.

Damit ein Protein funktionsfähig ist, muss es sich genau falten. Die meisten Proteine durchlaufen mehrere Zwischenformen, bevor sie sich in ihre stabilste, biologisch aktive Struktur entfalten. Eine Fehlfaltung von Proteinen wirkt sich nachteilig auf die Gesamtfunktion der Zelle aus. Beim Menschen sind mehrere Krankheiten auf die Anhäufung falsch gefalteter oder ungefalteter Proteine zurückzuführen. Dazu gehören Mukoviszidose, Alzheimer, Parkinson, ALS und die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit.

Entscheidende Faktoren der Proteinstruktur

Proteine bestehen aus einer oder mehreren Aminosäureketten, den sogenannten Polypeptiden. Ein Polypeptid wird als lineare Kette synthetisiert, die sich schnell zu einer dreidimensionalen Struktur zusammenfaltet. Der Begriff Polypeptid und Protein werden manchmal austauschbar verwendet. Am häufigsten bezeichnet man jedoch gefaltete Polypeptide, die biologische Funktion erfüllen können, als Proteine. Eine Proteinstruktur wird normalerweise auf vier Ebenen beschrieben: primär, sekundär, tertiär und quaternär. Die meisten Polypeptide falten sich zu einer insgesamt kompakten, kugelförmigen tertiären Struktur. Ein Beispiel hierfür ist Hämoglobin, ein sauerstofftragendes Protein im Blut. Einige Proteine, wie Keratine, können lange Fasern bilden, die häufig in Haaren und Nägeln zu finden sind.

Die Sequenz der Aminosäuren in der Polypeptidkette ist der primäre Bestimmungsfaktor für deren Struktur. Die Aminosäuresequenz bestimmt die Art und Lage der Sekundärstrukturen. Zusätzlich wird die gesamte Tertiärstruktur eines Proteins überwiegend durch chemische Bindungen zwischen den Aminosäureseitenketten stabilisiert. Das sind einzigartige chemischen Gruppen, welche die Aminosäuren voneinander unterscheiden. Diese Seitenketten sind entweder positiv oder negativ geladen, polar ungeladen oder unpolar.

Aminosäuren haben einzigartige physikalische und chemische Eigenschaften, je nach dem, welche Seitenkettengruppen sie besitzen. So interagieren polare und geladene Aminosäuren mit Wasser unter Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen. Sie werden als hydrophil; bezeichnet, während die unpolaren Aminosäuren Wechselwirkungen mit Wasser vermeiden und als hydrophob bezeichnet werden. Wenn ein Protein in einer zellulären Umgebung gefaltet wird, werden daher Seitenketten von hydrophoben Aminosäuren im Kern des Proteins weg von der wässrigen Umgebung eingebettet, während die Seitenketten der hydrophilen Aminosäuren an der Oberfläche des Proteins freiliegen.

Die dicht gepackten hydrophoben Aminosäuren im Proteinkern führen zur Entstehung von schwachen Van-der-Waals-Kräften zwischen den Seitenkettengruppen. Die vorhandenen Van-der-Waals-Kräfte verleihen dem gefalteten Protein zusätzliche Stabilität. Die auf der Oberfläche des Proteins freiliegenden polaren Aminosäuren sind frei, um Wasserstoffbrücken mit Wassermolekülen oder anderen polaren Aminosäurenseitenketten bilden zu können. Die positiv und negativ geladenen Aminosäuren befinden sich auch auf der Außenseite des Proteins, wo sie ionische Bindungen mit anderen in der Nähe befindlichen, entgegengesetzt geladenen Aminosäuren bilden.

Zwischen zwei Sulfhydryl-oder SH-Gruppen an der Aminosäure Cystein bilden sich Disulfidbindungen. Hier liegt eine sehr robuste Wechselwirkung vor. Sie stärkt das gefaltete Protein. Das Vorhandensein von Disulfidbindungen fixiert das gefaltete Protein in seiner bevorzugten dreidimensionalen Form. Die korrekte Faltung eines Proteins hängt auch von anderen Faktoren der zellulären Umgebung wie pH-Wert, Salzkonzentration, Temperatur, etc. ab. Eine Änderung der physikalischen und chemischen Bedingungen in einer Umgebung des Proteins beeinflusst die chemischen Wechselwirkungen, die das Protein zusammenhalten. Das kann dazu führen, dass sich das Protein falsch faltet oder entfaltet und seine biologische Funktion verliert. Dieser Prozess, ist als Protein-Denaturierung bekannt.


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