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3.3: Repliement des protéines
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Protein Folding
 
TRANSCRIPTION

3.3: Protein Folding

3.3: Repliement des protéines

Overview

Proteins are chains of amino acids linked together by peptide bonds. Upon synthesis, a protein folds into a three-dimensional conformation which is critical to its biological function. Interactions between its constituent amino acids guide protein folding, and hence the protein structure is primarily dependent on its amino acid sequence.

Protein Structure Is Critical to Its Biological Function

Proteins perform a wide range of biological functions such as catalyzing chemical reactions, providing immunological defense, storage, transport, cellular communication, movement, and structural support. A protein’s function mostly depends on its ability to recognize and bind other molecules, analogous to a lock and key. Hence the specific activity of each protein depends on its unique three-dimensional architecture.

For a protein to be functional, it must fold accurately. Most proteins go through several intermediate forms before folding into the most stable, biologically active structure. Misfolding of proteins has detrimental effects on the overall functioning of the cell. In humans, several diseases are due to the accumulation of misfolded or unfolded proteins. These include cystic fibrosis, Alzheimer’s, Parkinson’s, ALS, and Creutzfeldt-Jakob disease.

Key Determinants of Protein Structure

Proteins are made up of one or more chains of amino acids, called polypeptides. A polypeptide is synthesized as a linear chain which rapidly folds upon itself to form a three-dimensional structure. The term polypeptide and protein are sometimes used interchangeably, but most commonly, a folded polypeptide that can perform a biological function is called a protein. A protein structure is usually described on four levels: primary, secondary, tertiary, and quaternary. Most polypeptides fold into an overall compact, globular tertiary structures, such as hemoglobin, the oxygen-carrying protein in the blood. Some proteins, like keratins, can form long fibers that are commonly found in hair and nails.

The sequence of amino acids in the polypeptide chain is the primary determinant of its structure. The amino acid sequence determines the type and location of secondary structures. Additionally, the overall tertiary structure of a protein is predominantly stabilized by chemical bonds between amino acid side chains—the unique chemical groups that distinguish amino acids from each other. These side chains are either positively or negatively charged, polar uncharged, or non-polar.

The amino acids have unique physical and chemical characteristics depending on their side chain groups. For example, polar and charged amino acids interact with water to form hydrogen bonds and are called hydrophilic; whereas the non-polar amino acids avoid interactions with water and are called hydrophobic. Hence when a protein is folded in a cellular environment, side chains of hydrophobic amino acids are buried in the core of the protein away from the aqueous surroundings, whereas the hydrophilic amino acids side chains are exposed on the surface of the protein.

The tightly packed hydrophobic amino acids in the protein core lead to the formation of weak Van der Waals interactions between the side chains groups. Presence of these Van der Waals forces impart added stability to the folded protein. The polar amino acids exposed on the surface of the protein are free to form hydrogen bonds with water molecules or other polar amino acid side chains. The positively and negatively charged amino acids are also present on a protein’s exterior where they form ionic bonds with other nearby, oppositely charged amino acids.

Disulfide bonds form between two sulfhydryl, or SH, groups on the amino acid cysteine. This is a very robust interaction which acts like reinforcement on the folded protein. The presence of disulfide bonds locks the folded protein in its most favored three-dimensional conformation. Proper folding of a protein also depends on other factors of cellular environment like pH, salt concentration, temperature, etc. Alteration of the physical and chemical conditions in a protein environment affect the chemical interactions holding the protein together and can cause the protein to misfold or unfold and lose its biological function—a process known as protein denaturation.

Aperçu

Les protéines sont des chaînes d’acides aminés reliées entre elles par des liaisons peptidiques. Lors de la synthèse, une protéine se plie en une conformation tridimensionnelle qui est essentielle à sa fonction biologique. Les interactions entre ses acides aminés constitutifs guident le pliage des protéines, et donc la structure protéique dépend principalement de sa séquence d’acides aminés.

La structure protéique est essentielle à sa fonction biologique

Les protéines remplissent un large éventail de fonctions biologiques telles que catalyser les réactions chimiques, fournissant la défense immunologique, le stockage, le transport, la communication cellulaire, le mouvement, et le soutien structurel. La fonction d’une protéine dépend principalement de sa capacité à reconnaître et à lier d’autres molécules, analogues à une serrure et à une clé. Par conséquent, l’activité spécifique de chaque protéine dépend de son architecture tridimensionnelle unique.

Pour qu’une protéine soit fonctionnelle, elle doit se plier avec précision. La plupart des protéines passent par plusieurs formes intermédiaires avant de se replier dans la structure la plus stable et biologiquement active. Le pliage erroné des protéines a des effets néfastes sur le fonctionnement global de la cellule. Chez l’homme, plusieurs maladies sont dues à l’accumulation de protéines mal repliées ou dépliées. Il s’agit notamment de la fibrose kystique, la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA et la maladie de Creutzfeldt-Jakob.

Déterminants clés de la structure protéique

Les protéines sont composées d’une ou de plusieurs chaînes d’acides aminés, appelées polypeptides. Un polypeptide est synthétisé comme une chaîne linéaire qui se replie rapidement sur elle-même pour former une structure tridimensionnelle. Le terme polypeptide et protéine sont parfois utilisés de façon interchangeable, mais le plus souvent, un polypeptide plié qui peut effectuer une fonction biologique est appelé une protéine. Une structure protéique est habituellement décrite à quatre niveaux : primaire, secondaire, tertiaire et quaternaire. La plupart des polypeptides se plient en une structure globale compacte et globulaire tertiaire, comme l’hémoglobine, la protéine porteuse d’oxygène dans le sang. Certaines protéines, comme les kératines, peuvent former de longues fibres que l’on trouve couramment dans les cheveux et les ongles.

La séquence d’acides aminés dans la chaîne de polypeptide est le principal déterminant de sa structure. La séquence d’acides aminés détermine le type et l’emplacement des structures secondaires. En outre, la structure tertiaire globale d’une protéine est principalement stabilisée par des liaisons chimiques entre les chaînes latérales d’acides aminés , les groupes chimiques uniques qui distinguent les acides aminés les uns des autres. Ces chaînes latérales sont soit chargées positivement ou négativement, polaires non chargées, ou non polaires.

Les acides aminés ont des caractéristiques physiques et chimiques uniques en fonction de leurs groupes de chaîne latérale. Par exemple, les acides aminés polaires et chargés interagissent avec l’eau pour former des liaisons hydrogène et sont appelés hydrophiles; alors que les acides aminés non polaires évitent les interactions avec l’eau et sont appelés hydrophobes. Par conséquent, lorsqu’une protéine est pliée dans un environnement cellulaire, les chaînes latérales d’acides aminés hydrophobes sont enfouies dans le noyau de la protéine loin de l’environnement aqueux, tandis que les chaînes latérales d’acides aminés hydrophiles sont exposées à la surface de la protéine.

Les acides aminés hydrophobes étroitement emballés dans le noyau protéique conduisent à la formation d’interactions faibles de Van der Waals entre les groupes de chaînes latérales. La présence de ces forces de Van der Waals donne une stabilité supplémentaire à la protéine pliée. Les acides aminés polaires exposés à la surface de la protéine sont libres de former des liaisons hydrogène avec des molécules d’eau ou d’autres chaînes latérales d’acides aminés polaires. Les acides aminés chargés positivement et négativement sont également présents sur l’extérieur d’une protéine où ils forment des liaisons ioniques avec d’autres acides aminés à proximité, chargés de façon opposée.

Les liaisons de disulfure se forment entre deux groupes de sulfhydryle, ou SH, sur la cystéine d’acide aminé. Il s’agit d’une interaction très robuste qui agit comme un renforcement sur la protéine pliée. La présence de liaisons disulfure verrouille la protéine pliée dans sa conformation tridimensionnelle la plus favorisée. Le pliage approprié d’une protéine dépend également d’autres facteurs de l’environnement cellulaire comme le pH, la concentration de sel, la température, etc. L’altération des conditions physiques et chimiques dans un environnement protéique affecte les interactions chimiques qui maintiennent la protéine ensemble et peut causer une mauvaise pliage ou un déroulement de la protéine et perdre sa fonction biologique, un processus connu sous le nom de dénaturation des protéines.


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