Login processing...

Trial ends in Request Full Access Tell Your Colleague About Jove

6.6: Paracriene signalering
INHOUDSOPGAVE

JoVE Core
Biology

A subscription to JoVE is required to view this content. You will only be able to see the first 20 seconds.

Education
Paracrine Signaling
 
TRANSCRIPT

6.6: Paracrine Signaling

6.6: Paracriene signalering

Overview

Paracrine signaling allows cells to communicate with their immediate neighbors via secretion of signaling molecules. The signal only triggers a response in nearby target cells as the signal molecules degrade quickly or are inactivated by nearby cells if not taken up. Prominent examples of paracrine signaling include nitric oxide signaling in blood vessels, synaptic signaling of neurons, the blood clotting system, tissue repair/wound healing, and local allergic skin reactions.

Nitric Oxide Is Involved in Vasodilation and Control of Blood Pressure

One of the essential paracrine signaling molecules is the gas nitric oxide (NO). Nitric oxide is produced by a family of enzymes known as nitric oxide synthases.

Blood vessels contain several layers of cells. The innermost layer of cells is the endothelium. Endothelial cells have nitric oxide synthase, which produces nitric oxide that diffuses in all directions. The nitric oxide that reaches the blood does not contribute to signaling but immediately reacts with biochemicals, such as hemoglobin. Nitric oxide molecules that diffuse in the opposite direction, towards the next layer of the blood vessel, participate in some important signaling.

The layer just exterior to the endothelium is made up of smooth muscle cells. The function of smooth muscle cells is to contract. When these cells contract, they clamp down on the blood vessel, narrowing its diameter and consequently raising blood pressure.

Nitric oxide facilitates the relaxation of smooth muscle cells by engaging in paracrine signaling. This involves nitric oxide binding to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the smooth muscle cells. This leads to smooth muscle relaxation, increasing the vessel diameter. This process is known as dilation, and it lowers blood pressure.

Paracrine Signaling Promotes Blood Clotting

When a blood vessel is damaged and begins to bleed, this means the endothelium has been broken. Broken endothelial tissue releases von Willebrand factor (vWF), which binds to platelets—small white blood cells without nuclei—circulating in the blood. This is a form of paracrine signaling. Meanwhile, collagen fibers under the endothelial cells also bind to platelets. Several other platelet proteins are subsequently activated and released by the platelets. These proteins, in turn, activate more platelets via paracrine signaling. A complex series of reactions between many clotting factors forms a substance known as fibrin, which holds the blood clot together and patches the broken endothelium.

Viagra (Sildenafil) and the Nobel Prize

In 1978, Robert Furchgott discovered a substance that he called “Endothelium-Derived Relaxing Factor.” By the mid-1980s, he had determined that this substance was nitric oxide. Meanwhile, Louis Ignarro independently made the same discovery, and Ferid Murad demonstrated that nitric oxide raises cyclic GMP levels. For this work, Furchgott, Ignarro, and Murad received a shared Nobel Prize in 1998.

In 1989, researchers working for Pfizer developed the drug sildenafil as a blood pressure medication. It quickly became apparent that sildenafil had notable effects on erections, which sparked interest in the drug’s potential to treat erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a frequent health problem in middle-aged and older men. This condition occurs due to high blood pressure which affects penile blood vessels. The reason is that the corpus cavernosum (the most blood-filled part of the penis) produces phosphodiesterase type 5 (PDE5). This enzyme specifically degrades cGMP. The new drug potently inhibited PDE5, explaining its activity. Sildenafil was given the brand name Viagra, and sales took off.

Overzicht

Paracriene signalering stelt cellen in staat te communiceren met hun directe buren via uitscheiding van signaalmoleculen. Het signaal triggert alleen een reactie in nabijgelegen doelwitcellen, omdat de signaalmoleculen snel afbreken of worden geïnactiveerd door nabijgelegen cellen als ze niet worden opgenomen. Prominente voorbeelden van paracriene signalering zijn stikstofmonoxide signalering in bloedvaten, synaptische signalering van neuronen, het bloedstollingssysteem, weefselherstel / wondgenezing en lokale allergische huidreacties.

Stikstofoxide is betrokken bij vasodilatatie en controle van de bloeddruk

Een van de essentiële paracriene signaalmoleculen is het gas stikstofmonoxide (NO). Stikstofmonoxide wordt geproduceerd door een familie van enzymen die bekend staan als stikstofoxidesynthasen.

Bloedvaten bevatten verschillende cellagen. De binnenste laag cellen is het endotheel. Endotheelcellen hebben stikstofoxidesynthase, dat stikstofmonoxide produceert dat in alle richtingen diffundeert. Het stikstofmonoxide dat de boverstroming draagt niet bij aan signalering maar reageert direct met biochemicaliën, zoals hemoglobine. Stikstofmonoxidemoleculen die in de tegenovergestelde richting diffunderen, naar de volgende laag van het bloedvat, nemen deel aan een aantal belangrijke signalen.

De laag net buiten het endotheel bestaat uit gladde spiercellen. De functie van gladde spiercellen is om samen te trekken. Wanneer deze cellen samentrekken, klemmen ze zich vast op het bloedvat, waardoor de diameter kleiner wordt en de bloeddruk stijgt.

Stikstofmonoxide vergemakkelijkt de ontspanning van gladde spiercellen door paracriene signalering. Hierbij wordt stikstofmonoxide gebonden aan guanylaatcyclasereceptoren, wat resulteert in verhoogde niveaus van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) in de gladde spiercellen. Dit leidt tot ontspanning van de gladde spieren, waardoor de vaatdiameter toeneemt. Dit proces staat bekend als dilatatie en het verlaagt de bloeddruk.

Paracriene signalering bevordert de bloedstolling

Wanneer een bloeen vat is beschadigd en begint te bloeden, dit betekent dat het endotheel is gebroken. Gebroken endotheelweefsel geeft de von Willebrand-factor (vWF) vrij, die zich bindt aan bloedplaatjes - kleine witte bloedcellen zonder kernen - die in het bloed circuleren. Dit is een vorm van paracriene signalering. Ondertussen binden collageenvezels onder de endotheelcellen zich ook aan bloedplaatjes. Verschillende andere bloedplaatjesproteïnen worden vervolgens geactiveerd en vrijgegeven door de bloedplaatjes. Deze eiwitten activeren op hun beurt meer bloedplaatjes via paracriene signalering. Een complexe reeks reacties tussen vele stollingsfactoren vormt een stof die bekend staat als fibrine, die het bloedstolsel bij elkaar houdt en het gebroken endotheel herstelt.

Viagra (Sildenafil) en de Nobelprijs

In 1978 ontdekte Robert Furchgott een stof die hij 'van endotheel afgeleide ontspannende factor' noemde. Halverwege de jaren tachtig had hij vastgesteld dat deze stof stikstofmonoxide was. Ondertussen maakte Louis Ignarro onafhankelijk hetzelfdeontdekking, en Ferid Murad toonde aan dat stikstofmonoxide de cyclische GMP-niveaus verhoogt. Voor dit werk ontvingen Furchgott, Ignarro en Murad in 1998 een gedeelde Nobelprijs.

In 1989 ontwikkelden onderzoekers die voor Pfizer werkten het medicijn sildenafil als bloeddrukmedicijn. Het werd al snel duidelijk dat sildenafil opmerkelijke effecten had op erecties, wat interesse wekte in het potentieel van het medicijn om erectiestoornissen te behandelen. Erectiestoornissen zijn een veelvoorkomend gezondheidsprobleem bij mannen van middelbare en oudere leeftijd. Deze aandoening treedt op als gevolg van hoge bloeddruk die de bloedvaten van de penis aantast. De reden is dat het corpus cavernosum (het meest met bloed gevulde deel van de penis) fosfodiësterase type 5 (PDE5) produceert. Dit enzym breekt specifiek cGMP af. Het nieuwe medicijn remde PDE5 krachtig, wat de activiteit ervan verklaart. Sildenafil kreeg de merknaam Viagra en de verkoop nam een vlucht.


Aanbevolen Lectuur

Get cutting-edge science videos from JoVE sent straight to your inbox every month.

Waiting X
simple hit counter