6.6: パラクリンシグナル伝達
概要
パラクリンシグナルは、シグナル分子を分泌することで、すぐ近くの細胞とコミュニケーションをとることを可能にします。シグナル分子は取り込まれない場合は速やかに分解されるか、近くの細胞によって不活性化されるため、シグナルは近くの標的細胞でのみ反応を引き起こします。パラクリンシグナルの顕著な例としては、血管内の一酸化窒素シグナル、神経細胞のシナプスシグナル、血液凝固システム、組織修復/創傷治癒や局所的なアレルギー性皮膚反応などが挙げられます。
一酸化窒素は血管拡張と血圧制御に関与します
パラクリンのシグナル分子として欠かせないものの一つが、気体の一酸化窒素（NO）です。一酸化窒素は、一酸化窒素合成酵素で知られる酵素群によって生成されます。
血管は何層もの細胞層があります。最も内側の細胞層は内皮です。内皮細胞には一酸化窒素合成酵素があり、一酸化窒素を生成して全方向へ拡散させます。血液中に到達した一酸化窒素は、シグナル伝達には寄与せず、すぐにヘモグロビンなどの生化学物質と反応します。反対に、血管の隣の層に向かって拡散する一酸化窒素分子は、重要なシグナル伝達に関与します。
内皮のすぐ外側の層は、平滑筋細胞でできています。平滑筋細胞の機能は収縮です。これら細胞が収縮すると、血管を圧迫し、直径を狭めて血圧を上昇させます。
一酸化窒素は、パラクリンシグナルによって平滑筋細胞の弛緩を促します。これは、一酸化窒素がグアニル酸シクラーゼ受容体に結合することで、平滑筋細胞内の環状グアノシン一リン酸（cGMP）が増加します。これが平滑筋の弛緩をもたらし、血管径が拡大します。このプロセスは拡張と呼ばれ、血圧を下げます。
パラクリンシグナルが血液凝固を促します
血管が傷つき出血するのは、内皮が破壊されたことを意味します。壊れた内皮組織からはフォンヴィレブランド因子（vWF）が放出され、血液中の血小板（核を持たない小さな白血球）と結合します。これは、パラクリンシグナルの一種です。一方、内皮細胞の下にあるコラーゲン繊維も血小板と結合します。その後、他のいくつかの血小板タンパク質も活性化され、血小板から放出されます。これらのタンパク質は、パラクリンシグナルを介してさらに血小板を活性化します。多くの血液凝固因子間での複雑な一連の反応により、フィブリンと呼ばれる物質が形成され、血餅をつなぎ、壊れた内皮を修繕します。
バイアグラ（シルデナフィル）とノーベル賞
1978年、ロバート・ファーチゴットは血管内皮由来弛緩因子と呼ばれる物質を発見しました。1980年代半ばまでに、彼はこの物質が一酸化窒素であることを突き止めました。一方、ルイ・イグナロは独自に同じ発見をし、フェリド・ムラドは一酸化窒素がサイクリックGMPレベルを上昇させることを実証しました。この功績により、ファーチゴット、イグナロ、ムラドの3人は1998年に共にノーベル賞を受賞しました。
1989年、ファイザー社の研究者が血圧の薬としてシルデナフィルを開発しました。すぐにシルデナフィルの勃起に対する顕著な効果が明らかとなり、勃起不全に対する潜在的な治療薬として注目を集めました。勃起不全は、中高年の男性に多く見られる健康問題です。この症状は、陰茎の血管に影響を与える高血圧が原因で生じます。海綿体（陰茎の最も血液で満たされるところ）には、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）という酵素を生成します。この酵素は、cGMPを特異的に分解します。この新薬はPDE5を強力に阻害することで、その活性が説明されました。シルデナフィルはバイアグラという商品名を与えられ、販売が開始されました。
