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6.6: Parakrine Signalgebung
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Paracrine Signaling
 
PROTOKOLLE

6.6: Paracrine Signaling

6.6: Parakrine Signalgebung

Overview

Paracrine signaling allows cells to communicate with their immediate neighbors via secretion of signaling molecules. The signal only triggers a response in nearby target cells as the signal molecules degrade quickly or are inactivated by nearby cells if not taken up. Prominent examples of paracrine signaling include nitric oxide signaling in blood vessels, synaptic signaling of neurons, the blood clotting system, tissue repair/wound healing, and local allergic skin reactions.

Nitric Oxide Is Involved in Vasodilation and Control of Blood Pressure

One of the essential paracrine signaling molecules is the gas nitric oxide (NO). Nitric oxide is produced by a family of enzymes known as nitric oxide synthases.

Blood vessels contain several layers of cells. The innermost layer of cells is the endothelium. Endothelial cells have nitric oxide synthase, which produces nitric oxide that diffuses in all directions. The nitric oxide that reaches the blood does not contribute to signaling but immediately reacts with biochemicals, such as hemoglobin. Nitric oxide molecules that diffuse in the opposite direction, towards the next layer of the blood vessel, participate in some important signaling.

The layer just exterior to the endothelium is made up of smooth muscle cells. The function of smooth muscle cells is to contract. When these cells contract, they clamp down on the blood vessel, narrowing its diameter and consequently raising blood pressure.

Nitric oxide facilitates the relaxation of smooth muscle cells by engaging in paracrine signaling. This involves nitric oxide binding to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the smooth muscle cells. This leads to smooth muscle relaxation, increasing the vessel diameter. This process is known as dilation, and it lowers blood pressure.

Paracrine Signaling Promotes Blood Clotting

When a blood vessel is damaged and begins to bleed, this means the endothelium has been broken. Broken endothelial tissue releases von Willebrand factor (vWF), which binds to platelets—small white blood cells without nuclei—circulating in the blood. This is a form of paracrine signaling. Meanwhile, collagen fibers under the endothelial cells also bind to platelets. Several other platelet proteins are subsequently activated and released by the platelets. These proteins, in turn, activate more platelets via paracrine signaling. A complex series of reactions between many clotting factors forms a substance known as fibrin, which holds the blood clot together and patches the broken endothelium.

Viagra (Sildenafil) and the Nobel Prize

In 1978, Robert Furchgott discovered a substance that he called “Endothelium-Derived Relaxing Factor.” By the mid-1980s, he had determined that this substance was nitric oxide. Meanwhile, Louis Ignarro independently made the same discovery, and Ferid Murad demonstrated that nitric oxide raises cyclic GMP levels. For this work, Furchgott, Ignarro, and Murad received a shared Nobel Prize in 1998.

In 1989, researchers working for Pfizer developed the drug sildenafil as a blood pressure medication. It quickly became apparent that sildenafil had notable effects on erections, which sparked interest in the drug’s potential to treat erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a frequent health problem in middle-aged and older men. This condition occurs due to high blood pressure which affects penile blood vessels. The reason is that the corpus cavernosum (the most blood-filled part of the penis) produces phosphodiesterase type 5 (PDE5). This enzyme specifically degrades cGMP. The new drug potently inhibited PDE5, explaining its activity. Sildenafil was given the brand name Viagra, and sales took off.

Überblick

Die parakrine Signalgebung ermöglicht es Zellen, mit ihren unmittelbaren Nachbarn über die Sekretion von Signalmolekülen zu kommunizieren. Das parakrine Signal löst nur in nahegelegenen Zielzellen eine Antwort aus. Die Signalmoleküle werden nämlich schnell abgebaut oder von nahegelegenen Zellen inaktiviert, wenn sie nicht absorbiert werden. Bekannte Beispiele für parakrine Signale sind die Stickoxid-Signalisierung in Blutgefäßen, die synaptische Signalisierung von Neuronen, das Blutgerinnungssystem, die Gewebereparatur und lokale allergische Hautreaktionen.

Stickoxid ist an der Vasodilatation und der Kontrolle des Blutdrucks beteiligt

Eines der wesentlichen parakrinen Signalmoleküle ist das Gas Stickstoffmonoxid (NO). Stickstoffmonoxid wird von einer Familie von Enzymen, den sogenannten Stickstoffmonoxid-Synthasen, produziert.

Blutgefäße enthalten mehrere Schichten von Zellen. Die innerste Schicht der Zellen bildet das Endothel. Die Endothelzellen besitzen Stickstoffmonoxid-Synthasen, die Stickstoffmonoxid produzieren. Dieses Stickstoffmonoxid wird in alle Richtungen diffundiert. Stickstoffmonoxid, das ins Blut gelangt, trägt nicht zur Signalisierung bei, sondern reagiert sofort mit Biochemikalien wie z.B. Hämoglobin. Stickoxidmoleküle, die in die entgegengesetzte Richtung, in die nächste Schicht des Blutgefäßes diffundieren, sind an einigen wichtigen Signalvorgängen beteiligt.

Die Schicht direkt außerhalb des Endothels besteht aus glatten Muskelzellen. Die Funktion der glatten Muskelzellen ist es, sich zusammenzuziehen. Wenn sich diese Zellen zusammenziehen, verengen sie das Blutgefäß. Sie verengen also den Durchmesser des Gefäßes und erhöhen so den Blutdruck.

Das Stickstoffmonoxid erleichtert die Entspannung der glatten Muskelzellen durch die parakrine Signalgebung. Dabei bindet Stickstoffmonoxid an Guanylatzyklaserezeptoren, was zu erhöhten Werten von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in den glatten Muskelzellen führt. Dies führt zu einer Entspannung der glatten Muskulatur, wodurch sich der Gefäßdurchmesser wieder vergrößert. Dieser Prozess wird als Dilatation bezeichnet und senkt den Blutdruck.

Parakrine Signalgebung fördert die Blutgerinnung

Wenn ein Blutgefäß beschädigt ist und zu bluten beginnt, bedeutet dies, dass das Endothel aufgebrochen wurde. Das gebrochene Endothelgewebe setzt den von Willebrand-Faktor (vWF) frei, der an Thrombozyten bindet. Thrombozyten sind kleine weiße Blutkörperchen ohne Zellkern, die im Blut zirkulieren. Auch hier findet also eine Form der parakrinen Signalisierung Anwendung. Inzwischen binden auch Kollagenfasern unter den Endothelzellen an die Blutplättchen. Mehrere andere Thrombozytenproteine werden anschließend von den Thrombozyten aktiviert und freigesetzt. Diese Proteine wiederum aktivieren über die parakrine Signalgebung weitere Thrombozyten. Eine komplexe Reihe von Reaktionen zwischen vielen Gerinnungsfaktoren bildet eine Substanz namens Fibrin. Sie hält das Blutgerinnsel zusammen und repariert das gebrochene Endothel.

Viagra (Sildenafil) und der Nobelpreis

1978 entdeckte Robert Furchgott eine Substanz, die er Endothelium-abgeleiteter entspannender Faktor nannte. In der Mitte der achtziger Jahre stellte er fest, dass es sich bei dieser Substanz um Stickstoffmonoxid handelt. Währenddessen machte Louis Ignarro unabhängig davon die gleiche Entdeckung. Der Mediziner Ferid Murad zeigte, dass Stickstoffmonoxid die zyklischen GMP-Werte erhöht. Für diese Arbeit erhielten Furchgott, Ignarro und Murad 1998 einen gemeinsamen Nobelpreis.

Im Jahr 1989 entwickelten Forscher von Pfizer das Medikament Sildenafil als Blutdruckmittel. Es wurde schnell offensichtlich, dass Sildenafil bemerkenswerte Effekte auf die männliche Erektionen hatte. Das entfachte das Interesse daran, den Stoff als Medikament gegen erektile Dysfunktionen einzusetzen. Erektile Dysfunktion ist ein häufiges Gesundheitsproblem bei Männern mittleren und älteren Alters. Diese Störung tritt aufgrund von hohem Blutdruck auf, der die Blutgefäße des Penis beeinträchtigt. Der Grund dafür ist, dass der Schwellkörper (der am meisten mit Blut gefüllte Teil des Penis) Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5) produziert. Dieses Enzym baut spezifisch cGMP ab. Das neue Medikament hemmte PDE5 stark, was seine Aktivität erklärt. Sildenafil erhielt den Markennamen Viagra, und seine Verkaufszahlen stiegen enorm.


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