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6.6: Señalización paracrina
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Paracrine Signaling
 
TRANSCRIPCIÓN

6.6: Paracrine Signaling

6.6: Señalización paracrina

Overview

Paracrine signaling allows cells to communicate with their immediate neighbors via secretion of signaling molecules. The signal only triggers a response in nearby target cells as the signal molecules degrade quickly or are inactivated by nearby cells if not taken up. Prominent examples of paracrine signaling include nitric oxide signaling in blood vessels, synaptic signaling of neurons, the blood clotting system, tissue repair/wound healing, and local allergic skin reactions.

Nitric Oxide Is Involved in Vasodilation and Control of Blood Pressure

One of the essential paracrine signaling molecules is the gas nitric oxide (NO). Nitric oxide is produced by a family of enzymes known as nitric oxide synthases.

Blood vessels contain several layers of cells. The innermost layer of cells is the endothelium. Endothelial cells have nitric oxide synthase, which produces nitric oxide that diffuses in all directions. The nitric oxide that reaches the blood does not contribute to signaling but immediately reacts with biochemicals, such as hemoglobin. Nitric oxide molecules that diffuse in the opposite direction, towards the next layer of the blood vessel, participate in some important signaling.

The layer just exterior to the endothelium is made up of smooth muscle cells. The function of smooth muscle cells is to contract. When these cells contract, they clamp down on the blood vessel, narrowing its diameter and consequently raising blood pressure.

Nitric oxide facilitates the relaxation of smooth muscle cells by engaging in paracrine signaling. This involves nitric oxide binding to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the smooth muscle cells. This leads to smooth muscle relaxation, increasing the vessel diameter. This process is known as dilation, and it lowers blood pressure.

Paracrine Signaling Promotes Blood Clotting

When a blood vessel is damaged and begins to bleed, this means the endothelium has been broken. Broken endothelial tissue releases von Willebrand factor (vWF), which binds to platelets—small white blood cells without nuclei—circulating in the blood. This is a form of paracrine signaling. Meanwhile, collagen fibers under the endothelial cells also bind to platelets. Several other platelet proteins are subsequently activated and released by the platelets. These proteins, in turn, activate more platelets via paracrine signaling. A complex series of reactions between many clotting factors forms a substance known as fibrin, which holds the blood clot together and patches the broken endothelium.

Viagra (Sildenafil) and the Nobel Prize

In 1978, Robert Furchgott discovered a substance that he called “Endothelium-Derived Relaxing Factor.” By the mid-1980s, he had determined that this substance was nitric oxide. Meanwhile, Louis Ignarro independently made the same discovery, and Ferid Murad demonstrated that nitric oxide raises cyclic GMP levels. For this work, Furchgott, Ignarro, and Murad received a shared Nobel Prize in 1998.

In 1989, researchers working for Pfizer developed the drug sildenafil as a blood pressure medication. It quickly became apparent that sildenafil had notable effects on erections, which sparked interest in the drug’s potential to treat erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a frequent health problem in middle-aged and older men. This condition occurs due to high blood pressure which affects penile blood vessels. The reason is that the corpus cavernosum (the most blood-filled part of the penis) produces phosphodiesterase type 5 (PDE5). This enzyme specifically degrades cGMP. The new drug potently inhibited PDE5, explaining its activity. Sildenafil was given the brand name Viagra, and sales took off.

Visión general

La señalización paracrina permite que las células se comuniquen con sus vecinos inmediatos a través de la secreción de moléculas de señalización. La señal sólo activa una respuesta en las células objetivo cercanas a medida que las moléculas de señal se degradan rápidamente o son inactivadas por las células cercanas si no son tomadas. Ejemplos prominentes de señalización paracrina incluyen señalización de óxido nítrico en los vasos sanguíneos, señalización sináptica de las neuronas, el sistema de coagulación de la sangre, reparación de tejidos / cicatrización de heridas, y reacciones alérgicas locales de la piel.

El óxido nítrico participa en la vasodilatación y el control de la presión arterial

Una de las moléculas esenciales de señalización paracrina es el óxido nítrico gaseoso (NO). El óxido nítrico es producido por una familia de enzimas conocidas como síntesis de óxido nítrico.

Los vasos sanguíneos contienen varias capas de células. La capa más interna de las células es el endotelio. Las células endoteliales tienen óxido nítrico sintasa, que produce óxido nítrico que se difunde en todas las direcciones. El óxido nítrico que llega a la sangre no contribuye a la señalización, pero reacciona inmediatamente con bioquímicos, como la hemoglobina. Las moléculas de óxido nítrico que se difuminan en la dirección opuesta, hacia la siguiente capa del vaso sanguíneo, participan en alguna señalización importante.

La capa sólo exterior al endotelio se compone de células musculares lisas. La función de las células musculares lisas es contraer. Cuando estas células se contraen, se sujetan en el vaso sanguíneo, estrechando su diámetro y, en consecuencia, aumentando la presión arterial.

El óxido nítrico facilita la relajación de las células musculares lisas al participar en la señalización paracrina. Esto implica la unión de óxido nítrico a los receptores de guanylate ciclasa, lo que resulta en un aumento de los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en las células musculares lisas. Esto conduce a la relajación muscular lisa, aumentando el diámetro del vaso. Este proceso se conoce como dilatación, y disminuye la presión arterial.

Señalización paracrina promueve la coagulación de la sangre

Cuando un vaso sanguíneo se daña y comienza a sangrar, esto significa que el endotelio se ha roto. El tejido endotelial roto libera el factor von Willebrand (vWF), que se une a las plaquetas (pequeños glóbulos blancos sin núcleos) que circulan en la sangre. Esta es una forma de señalización paracrina. Mientras tanto, las fibras de colágeno debajo de las células endoteliales también se unen a las plaquetas. Varias otras proteínas plaquetarias son posteriormente activadas y liberadas por las plaquetas. Estas proteínas, a su vez, activan más plaquetas a través de la señalización paracrina. Una serie compleja de reacciones entre muchos factores de coagulación forma una sustancia conocida como fibrina, que mantiene unido el coágulo de sangre y parchea el endotelio roto.

Viagra (Sildenafil) y el Premio Nobel

En 1978, Robert Furchgott descubrió una sustancia que llamó "Factor Relajante Derivado del Endotelio". A mediados de la década de 1980, había determinado que esta sustancia era óxido nítrico. Mientras tanto, Louis Ignarro hizo el mismo descubrimiento de forma independiente, y Ferid Murad demostró que el óxido nítrico eleva los niveles cíclicos de GMP. Por esta obra, Furchgott, Ignarro y Murad recibieron un Premio Nobel compartido en 1998.

En 1989, los investigadores que trabajaban para Pfizer desarrollaron el fármaco sildenafilo como un medicamento para la presión arterial. Rápidamente se hizo evidente que sildenafilo tenía efectos notables en las erecciones, lo que despertó interés en el potencial de la droga para tratar la disfunción eréctil. La disfunción eréctil es un problema de salud frecuente en hombres de mediana edad y mayores. Esta afección se produce debido a la presión arterial alta que afecta los vasos sanguíneos del pene. La razón es que el cuerpo cavernoso (la parte más llena de sangre del pene) produce fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5). Esta enzima degrada específicamente cGMP. El nuevo fármaco inhibió potentemente la PDE5, explicando su actividad. Sildenafil recibió la marca Viagra, y las ventas despegaron.


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