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6.6: Signalisation paracrine
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Paracrine Signaling
 
TRANSCRIPTION

6.6: Paracrine Signaling

6.6: Signalisation paracrine

Overview

Paracrine signaling allows cells to communicate with their immediate neighbors via secretion of signaling molecules. The signal only triggers a response in nearby target cells as the signal molecules degrade quickly or are inactivated by nearby cells if not taken up. Prominent examples of paracrine signaling include nitric oxide signaling in blood vessels, synaptic signaling of neurons, the blood clotting system, tissue repair/wound healing, and local allergic skin reactions.

Nitric Oxide Is Involved in Vasodilation and Control of Blood Pressure

One of the essential paracrine signaling molecules is the gas nitric oxide (NO). Nitric oxide is produced by a family of enzymes known as nitric oxide synthases.

Blood vessels contain several layers of cells. The innermost layer of cells is the endothelium. Endothelial cells have nitric oxide synthase, which produces nitric oxide that diffuses in all directions. The nitric oxide that reaches the blood does not contribute to signaling but immediately reacts with biochemicals, such as hemoglobin. Nitric oxide molecules that diffuse in the opposite direction, towards the next layer of the blood vessel, participate in some important signaling.

The layer just exterior to the endothelium is made up of smooth muscle cells. The function of smooth muscle cells is to contract. When these cells contract, they clamp down on the blood vessel, narrowing its diameter and consequently raising blood pressure.

Nitric oxide facilitates the relaxation of smooth muscle cells by engaging in paracrine signaling. This involves nitric oxide binding to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the smooth muscle cells. This leads to smooth muscle relaxation, increasing the vessel diameter. This process is known as dilation, and it lowers blood pressure.

Paracrine Signaling Promotes Blood Clotting

When a blood vessel is damaged and begins to bleed, this means the endothelium has been broken. Broken endothelial tissue releases von Willebrand factor (vWF), which binds to platelets—small white blood cells without nuclei—circulating in the blood. This is a form of paracrine signaling. Meanwhile, collagen fibers under the endothelial cells also bind to platelets. Several other platelet proteins are subsequently activated and released by the platelets. These proteins, in turn, activate more platelets via paracrine signaling. A complex series of reactions between many clotting factors forms a substance known as fibrin, which holds the blood clot together and patches the broken endothelium.

Viagra (Sildenafil) and the Nobel Prize

In 1978, Robert Furchgott discovered a substance that he called “Endothelium-Derived Relaxing Factor.” By the mid-1980s, he had determined that this substance was nitric oxide. Meanwhile, Louis Ignarro independently made the same discovery, and Ferid Murad demonstrated that nitric oxide raises cyclic GMP levels. For this work, Furchgott, Ignarro, and Murad received a shared Nobel Prize in 1998.

In 1989, researchers working for Pfizer developed the drug sildenafil as a blood pressure medication. It quickly became apparent that sildenafil had notable effects on erections, which sparked interest in the drug’s potential to treat erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a frequent health problem in middle-aged and older men. This condition occurs due to high blood pressure which affects penile blood vessels. The reason is that the corpus cavernosum (the most blood-filled part of the penis) produces phosphodiesterase type 5 (PDE5). This enzyme specifically degrades cGMP. The new drug potently inhibited PDE5, explaining its activity. Sildenafil was given the brand name Viagra, and sales took off.

Aperçu

La signalisation paracrine permet aux cellules de communiquer avec leurs voisins immédiats par la sécrétion de molécules de signalisation. Le signal déclenche seulement une réponse dans les cellules cibles voisines que les molécules de signal se dégradent rapidement ou sont inactivées par les cellules voisines si elle n’est pas prise. Les exemples proéminents de signalisation de paracrine incluent la signalisation d’oxyde nitrique dans les vaisseaux sanguins, la signalisation synaptique des neurones, le système de coagulation de sang, la réparation de tissu/cicatrisation de blessure, et les réactions allergiques locales de peau.

L’oxyde nitrique est impliqué dans la vasodilatation et le contrôle de la pression artérielle

L’une des molécules essentielles de signalisation paracrine est l’oxyde nitrique de gaz (NO). L’oxyde nitrique est produit par une famille d’enzymes connues sous le nom de synthases d’oxyde nitrique.

Les vaisseaux sanguins contiennent plusieurs couches de cellules. La couche la plus interne des cellules est l’endothélium. Les cellules endothéliales ont synthase d’oxyde nitrique, qui produit l’oxyde nitrique qui diffuse dans toutes les directions. L’oxyde nitrique qui atteint le sang ne contribue pas à la signalisation, mais réagit immédiatement avec des produits biochimiques, tels que l’hémoglobine. Les molécules d’oxyde nitrique qui diffusent dans la direction opposée, vers la couche suivante du vaisseau sanguin, participent à une signalisation importante.

La couche juste à l’extérieur de l’endothélium est composée de cellules musculaires lisses. La fonction des cellules musculaires lisses est de se contracter. Lorsque ces cellules se contractent, elles s’accrochent au vaisseau sanguin, rétrécissant son diamètre et augmentant par conséquent la pression artérielle.

L’oxyde nitrique facilite la relaxation des cellules musculaires lisses en s’engageant dans la signalisation paracrine. Ceci implique la liaison d’oxyde nitrique aux récepteurs de cyclase de guanylate, qui a comme résultat des niveaux accrus de monophosphate de guanosine cyclique (cGMP) dans les cellules lisses de muscle. Cela conduit à la relaxation musculaire lisse, augmentant le diamètre du navire. Ce processus est connu sous le nom de dilatation, et il abaisse la pression artérielle.

La signalisation paracrine favorise la coagulation du sang

Quand un vaisseau sanguin est endommagé et commence à saigner, cela signifie que l’endothélium a été cassé. Le tissu endothélial cassé libère le facteur von Willebrand (vWF), qui se lie aux plaquettes — petits globules blancs sans noyaux — circulant dans le sang. Il s’agit d’une forme de signalisation paracrine. Pendant ce temps, les fibres de collagène sous les cellules endothéliales se lient également aux plaquettes. Plusieurs autres protéines plaquettaires sont ensuite activées et libérées par les plaquettes. Ces protéines, à leur tour, activent plus de plaquettes par la signalisation paracrine. Une série complexe de réactions entre de nombreux facteurs de coagulation forme une substance connue sous le nom de fibrine, qui maintient le caillot de sang ensemble et patche l’endothélium cassé.

Viagra (Sildenafil) et le prix Nobel

En 1978, Robert Furchgott a découvert une substance qu’il a appelée « Facteur relaxant dérivé de l’endothélium ». Au milieu des années 1980, il avait déterminé que cette substance était de l’oxyde nitrique. Pendant ce temps, Louis Ignarro a fait indépendamment la même découverte, et Ferid Murad a démontré que l’oxyde nitrique augmente les niveaux cycliques de GMP. Pour ce travail, Furchgott, Ignarro et Murad ont reçu un prix Nobel partagé en 1998.

En 1989, des chercheurs travaillant pour Pfizer ont mis au point le médicament sildénafil comme médicament contre la pression artérielle. Il est rapidement devenu évident que le sildénafil a eu des effets notables sur les érections, qui a suscité l’intérêt dans le potentiel du médicament pour traiter la dysfonction érectile. La dysfonction érectile est un problème de santé fréquent chez les hommes d’âge moyen et plus âgés. Cette condition se produit en raison de l’hypertension artérielle qui affecte les vaisseaux sanguins du pénis. La raison en est que le corpus cavernosum (la partie la plus remplie de sang du pénis) produit la phosphodiestérase de type 5 (PDE5). Cette enzyme dégrade spécifiquement le cGMP. Le nouveau médicament a inhibé le PDE5, expliquant son activité. Sildenafil a reçu le nom de marque Viagra, et les ventes ont décollé.


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