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6.6: Sinalização Parácrina
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Paracrine Signaling
 
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6.6: Paracrine Signaling

6.6: Sinalização Parácrina

Overview

Paracrine signaling allows cells to communicate with their immediate neighbors via secretion of signaling molecules. The signal only triggers a response in nearby target cells as the signal molecules degrade quickly or are inactivated by nearby cells if not taken up. Prominent examples of paracrine signaling include nitric oxide signaling in blood vessels, synaptic signaling of neurons, the blood clotting system, tissue repair/wound healing, and local allergic skin reactions.

Nitric Oxide Is Involved in Vasodilation and Control of Blood Pressure

One of the essential paracrine signaling molecules is the gas nitric oxide (NO). Nitric oxide is produced by a family of enzymes known as nitric oxide synthases.

Blood vessels contain several layers of cells. The innermost layer of cells is the endothelium. Endothelial cells have nitric oxide synthase, which produces nitric oxide that diffuses in all directions. The nitric oxide that reaches the blood does not contribute to signaling but immediately reacts with biochemicals, such as hemoglobin. Nitric oxide molecules that diffuse in the opposite direction, towards the next layer of the blood vessel, participate in some important signaling.

The layer just exterior to the endothelium is made up of smooth muscle cells. The function of smooth muscle cells is to contract. When these cells contract, they clamp down on the blood vessel, narrowing its diameter and consequently raising blood pressure.

Nitric oxide facilitates the relaxation of smooth muscle cells by engaging in paracrine signaling. This involves nitric oxide binding to guanylate cyclase receptors, which results in increased levels of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) in the smooth muscle cells. This leads to smooth muscle relaxation, increasing the vessel diameter. This process is known as dilation, and it lowers blood pressure.

Paracrine Signaling Promotes Blood Clotting

When a blood vessel is damaged and begins to bleed, this means the endothelium has been broken. Broken endothelial tissue releases von Willebrand factor (vWF), which binds to platelets—small white blood cells without nuclei—circulating in the blood. This is a form of paracrine signaling. Meanwhile, collagen fibers under the endothelial cells also bind to platelets. Several other platelet proteins are subsequently activated and released by the platelets. These proteins, in turn, activate more platelets via paracrine signaling. A complex series of reactions between many clotting factors forms a substance known as fibrin, which holds the blood clot together and patches the broken endothelium.

Viagra (Sildenafil) and the Nobel Prize

In 1978, Robert Furchgott discovered a substance that he called “Endothelium-Derived Relaxing Factor.” By the mid-1980s, he had determined that this substance was nitric oxide. Meanwhile, Louis Ignarro independently made the same discovery, and Ferid Murad demonstrated that nitric oxide raises cyclic GMP levels. For this work, Furchgott, Ignarro, and Murad received a shared Nobel Prize in 1998.

In 1989, researchers working for Pfizer developed the drug sildenafil as a blood pressure medication. It quickly became apparent that sildenafil had notable effects on erections, which sparked interest in the drug’s potential to treat erectile dysfunction. Erectile dysfunction is a frequent health problem in middle-aged and older men. This condition occurs due to high blood pressure which affects penile blood vessels. The reason is that the corpus cavernosum (the most blood-filled part of the penis) produces phosphodiesterase type 5 (PDE5). This enzyme specifically degrades cGMP. The new drug potently inhibited PDE5, explaining its activity. Sildenafil was given the brand name Viagra, and sales took off.

Visão Geral

A sinalização parácrina permite que as células comuniquem com os seus vizinhos imediatos através da secreção de moléculas de sinalização. O sinal só desencadeia uma resposta em células-alvo próximas uma vez que as moléculas de sinalização degradam-se rapidamente ou são inativadas por células próximas se não forem retomadas. Exemplos proeminentes de sinalização parácrina incluem a sinalização pelo óxido nítrico nos vasos sanguíneos, a sinalização sináptica de neurónios, o sistema de coagulação sanguínea, a reparação de tecidos/cicatrização de feridas e reações alérgicas locais da pele.

O Óxido Nítrico Está Envolvido na Vasodilatação e Controlo da Pressão Arterial

Uma das moléculas fundamentais na sinalização parácrina é o gás óxido nítrico (NO). O óxido nítrico é produzido por uma família de enzimas conhecidas como sintetases de óxido nítrico.

Os vasos sanguíneos contêm várias camadas de células. A camada mais interna das células é o endotélio. As células endoteliais têm sintetases de óxido nítrico, que produzem óxido nítrico que se difunde em todas as direções. O óxido nítrico que chega ao sangue não contribui para a sinalização, mas reage imediatamente com bioquímicos, como a hemoglobina. Moléculas de óxido nítrico que se difundem na direção oposta, em direção à camada a seguir ao vaso sanguíneo, participam de algumas sinalizações importantes.

A camada mesmo exterior ao endotélio é composta por células musculares lisas. A função das células musculares lisas é contrair. Quando essas células se contraem, elas pressionam o vaso sanguíneo, encolhendo o seu diâmetro e, consequentemente, aumentando a pressão arterial.

O óxido nítrico facilita o relaxamento das células musculares lisas, participando na sinalização parácrina. Isso envolve a ligação de óxido nítrico aos receptores de guanilato ciclase, o que resulta em níveis aumentados de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) nas células musculares lisas. Isso leva a um relaxamento muscular suave, aumentando o diâmetro do vaso. Este processo é conhecido como dilatação, e reduz a pressão arterial.

A Sinalização Parácrina Promove a Coagulação Sanguínea

Quando um vaso sanguíneo é danificado e começa a sangrar, isso significa que o endotélio foi quebrado. Tecido endotelial danificado liberta o fator von Willebrand (vWF), que se liga a plaquetas—pequenos glóbulos brancos sem núcleos—circulantes no sangue. Esta é uma forma de sinalização parácrina. Enquanto isso, as fibras de colagénio sob as células endoteliais também se ligam a plaquetas. Várias outras proteínas das plaquetas são posteriormente ativadas e libertadas pelas plaquetas. Essas proteínas, por sua vez, ativam mais plaquetas através de sinalização parácrina. Uma série complexa de reações entre muitos fatores de coagulação forma uma substância conhecida como fibrina, que mantém o coágulo sanguíneo unido e remenda o endotélio danificado.

Viagra (Sildenafil) e o Prémio Nobel

Em 1978, Robert Furchgott descobriu uma substância que chamou de “Fator Relaxante Derivado do Endotélio”. Em meados da década de 1980, ele determinou que esta substância era óxido nítrico. Entretanto, Louis Ignarro fez a mesma descoberta independentemente, e Ferid Murad demonstrou que o óxido nítrico aumenta os níveis de GMP cíclico. Por este trabalho, Furchgott, Ignarro e Murad receberam um Prémio Nobel compartilhado em 1998.

Em 1989, investigadores da Pfizer desenvolveram o fármaco sildenafil como um medicamento para a pressão arterial. Rapidamente tornou-se evidente que o sildenafil tinha efeitos notáveis nas ereções, o que despertou interesse no potencial do fármaco para tratar a disfunção erétil. A disfunção erétil é um problema de saúde frequente em homens de meia-idade e idosos. Esta condição ocorre devido à pressão alta que afeta os vasos sanguíneos penianos. O motivo é que o corpus cavernoso (a parte com mais sangue do pénis) produz fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). Esta enzima degrada especificamente cGMP. O novo fármaco inibia potentemente a PDE5, explicando a sua atividade. O sildenafil recebeu a marca Viagra, e as vendas iniciaram.


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